Hepatology：揭示肝癌细胞迁移的新机制

　　

生物通报道：来自西班牙Bellvitge生物医学研究所的Isabel Fabregat带领的团队，发现了TGF-β信号通路和肝细胞性肝癌（HCC）中的CXCR4之间的关系。细胞因子TGF-β不依赖于CXCR4就能诱导癌症细胞的迁移能力。这项研究为解释TGF-β的促癌效应提出了一个全新的分子机制，同时也为肿瘤治疗打开了一个全新的视角。这项研究结果发表在新一期的Hepatology杂志。

转化生长因子-β（TGF-β，Transforming growth factor-β），是肝细胞中一个重要的调节抑制因子。然而，肝肿瘤细胞通过诱导其它过程，产生了能够克服这个抑制效应和响应这个抑制因子的机制，例如EMT（Epithelial-mesenchymal transition），能有助于肿瘤的发生和传播。

最近的很多研究，已经将趋化因子及其受体置于生理细胞迁移和病理过程的中心位置，例如癌症的转移。尤其是CXCR4及其配体、SDF-1α和CXCL 12已经被发现是大部分肿瘤传播和发展过程中的调节分子。这项研究显示，人肝肿瘤细胞中的TGF-β自分泌刺激与一个类间质表型、对TGF-β诱导抑制效应的抗性和CXCR4的高表达有关，这些都是TGF-β诱导细胞迁移所必需的。

TGF-β的双重功能
TGF-β是普通情况下在肿瘤发生较早阶段中起肿瘤抑制作用的一个细胞因子，抑制肿瘤细胞的生长和诱导肿瘤细胞死亡。然而，当肿瘤进一步发展时，肿瘤细胞获得了突变或者表观遗传学改变，这些变化使它们克服了TGF-β的抑制效应，并对这个获得间质细胞表型的细胞因子产生响应，从而使得肿瘤细胞具有更强的迁移能力，这在肿瘤转移中是非常重要的现象。

“最近，一些研究团队正在致力于找到能够抑制TGF-β通路的药物。但是，建立能够允许我们预测是否一个肿瘤将响应GF-β抑制的相关参数非常重要，以便于控制肿瘤进展或者是否相反答案是肿瘤生长。”Isabel Fabregat解释道。

TGFβ和CXCR4的关系
在这方面，研究结果显示，一些肝细胞性肝癌（HCC）的细胞株具有过度活化的TGF-β通路（通过增加这个因子的产生），经常与细胞迁移的更高能力有关。这项研究的一个重要方面是，证实了这种能力依赖于其它的通路：CXCR4蛋白的表达依赖于TGF-β。研究者发现，抑制CXCR4阻止了TGF-β引起的肿瘤细胞迁移。

体外结果也在小鼠模型和HCC人体样本中得到证实。“当我们分析患者组织中的CXCR4水平时，”Fabregat解释说，“我们观察到，高水平的这个蛋白经常与TGF-β通路的过度活化有关。更有趣的是，这些患者具有一个较低分化程度的肿瘤细胞表型，这些细胞可能更具攻击性。而且，CXCR4更倾向于分布在肿瘤浸润的区域。”研究显示，CXCR4集中分布在肿瘤边缘和血管周围区域，表明其可能参与了肿瘤细胞的传播。

未来的临床应用
“在临床水平上，我们认为，表现TGF-β过度活化的患者与在肿瘤浸润前沿中的CXCR4的高表达相一致，这可能是TGF-β抑制潜在疗法的候选。”研究者解释道。

这项研究由Bellvitge大学医院的肝脏外科部门的Emilio Ramos和病理学部门Teresa Serrano合作完成。研究者称，“我们团队进行了一项非常基础性的研究，但是这项研究是通过与有更多转化方向的临床医生协作进行的，因为这样的话，我们不仅能够在动物模型上，还能在人体样本中证实我们的结果，这将有助于确定它们是否可以用于临床”。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Overactivation of the TGF-β pathway confers a mesenchymal-like phenotype and CXCR4-dependent migratory properties to liver tumor cells

Transforming growth factor-beta (TGF-β) is an important regulatory suppressor factor in hepatocytes. However, liver tumor cells develop mechanisms to overcome its suppressor effects and respond to this cytokine by inducing other processes, such as the epithelial-mesenchymal transition (EMT), which contributes to tumor progression and dissemination. Recent studies have placed chemokines and their receptors at the center not only of physiological cell migration but also of pathological processes, such as metastasis in cancer. In particular, CXCR4 and its ligand, stromal cell-derived factor 1α (SDF-1α) / chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (CXCL12) have been revealed as regulatory molecules involved in the spreading and progression of a variety of tumors. Here we show that autocrine stimulation of TGF-β in human liver tumor cells correlates with a mesenchymal-like phenotype, resistance to TGF-β-induced suppressor effects, and high expression of CXCR4, which is required for TGF-β-induced cell migration. Silencing of the TGF-β receptor1 (TGFBR1), or its specific inhibition, recovered the epithelial phenotype and attenuated CXCR4 expression, inhibiting cell migratory capacity. In an experimental mouse model of hepatocarcinogenesis (diethylnitrosamine-induced), tumors showed increased activation of the TGF-β pathway and enhanced CXCR4 levels. In human hepatocellular carcinoma tumors, high levels of CXCR4 always correlated with activation of the TGF-β pathway, a less differentiated phenotype, and a cirrhotic background. CXCR4 concentrated at the tumor border and perivascular areas, suggesting its potential involvement in tumor cell dissemination. Conclusion: A crosstalk exists among the TGF-β and CXCR4 pathways in liver tumors, reflecting a novel molecular mechanism that explains the protumorigenic effects of TGF-β and opens new perspectives for tumor therapy.