Nature重大突破：构建原始态iPS细胞

　　

生物通报道  将人类胚胎干细胞投入医学应用的障碍之一正是在于它们极其具有前景的一个特征：天生能够快速分化为其他的细胞类型。直到现在，科学家们一直无法有效地将胚胎干细胞维持在它们的原始干细胞状态。而一直被提出来替代胚胎干细胞的重编程成体细胞——诱导多能干细胞(iPS细胞)也具有相似的局限性。尽管这些iPS细胞能够分化为许多不同的细胞类型，它们保留了“始发态”（priming）的标记——限定于一些特定的细胞谱系。

现在来自Weizmann科学研究所的一个研究小组，朝着除去这一障碍迈出了重大的一步：他们生成了被完全 “复位”（reset）至可能最早期状态的iPS细胞，并将它们维持在这一状态。这一研究小组有可能为未来能够培育出订购移植器官铺平了道路。这一重要的研究成果发表在10月30日的《自然》（Nature）杂志上。

自2006年科学家们首次构建出iPS细胞以来，它们被吹捧为伦理上和实践中胚胎干细胞的一种理想替代物。将四种基因插入到诸如皮肤细胞这样的成体细胞基因组中就可以生成iPS细胞。这一过程几乎但非完全地将发育钟逆转回一种胚胎干细胞样状态。Weizmann科学研究所分子遗传学系的Jacob Hanna博士和他的研究小组，认为插入基因不足以复位干细胞，还必须暂停细胞分化的驱动器。

在许多实验室实验中采用的小鼠胚胎细胞容易保持在它们的“原始”（naive）、未触发状态，它们没有人类胚胎干细胞呈现的一些问题，这一事实表明研究人员的想法是有可能实现的。Hanna和他的研究小组认识到，如果他们能够了解实验室中小鼠胚胎干细胞抑制分化的机制，他们就可以将之应用于人类干细胞。通过实验室实验和遗传分析，他们想出了一种处理方法抑制试验皿中iPS细胞的分化遗传信号通路。

接下来，他们将处理的iPS细胞注入到小鼠囊胚——只有少数细胞的早期胚胎中。如果研究小组的iPS细胞是真正原始态及有活力的，它们将会与小鼠细胞一起生长。将一种荧光标记添加到iPS细胞，使得研究人员能够追踪发育胚胎中的这些干细胞所发生的事件。10天后的荧光成像结果揭示，这些胚胎包含有小鼠和人类组织。

Hanna说：“这些细胞与分离出来的最早期人类胚胎干细胞相似。我们成功地在干细胞中冻结了实质上非常短暂的一个状态，并生成了一个新的、原始的、多能状态。”这些研究结果有可能在生物医学研究，尤其是基因治疗研究以及基因工程中发挥用武之地。Hanna和他的研究小组计划继续调查这些“人源化”小鼠胚胎，他们希望能找到一些引导人类组织发育为功能性器官的方法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Derivation of novel human ground state naive pluripotent stem cells

Mouse embryonic stem (ES) cells are isolated from the inner cell mass of blastocysts, and can be preserved in vitro in a naive inner-cell-mass-like configuration by providing exogenous stimulation with leukaemia inhibitory factor (LIF) and small molecule inhibition of ERK1/ERK2 and GSK3β signalling (termed 2i/LIF conditions)1, 2. Hallmarks of naive pluripotency include driving Oct4 (also known as Pou5f1) transcription by its distal enhancer, retaining a pre-inactivation X chromosome state, and global reduction in DNA methylation and in H3K27me3 repressive chromatin mark deposition on developmental regulatory gene promoters……