上海交大****Nature子刊调控代谢的开关

　　

生物通报道  来自上海交通大学医学院的研究人员在新研究中发现，一个称之为LGR4的因子在能量代谢和体重控制中发挥重要的作用，敲除LGR4可通过推动白细胞向棕色脂肪转换，促进能量消耗。研究结果在线发表在11月10日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

领导这一研究的是上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、长江特聘教授宁光（Guang Ning），其主要研究方向是代谢综合征的临床及基础研究；遗传性内分泌病的诊断和治疗。

肥胖是指一定程度的明显超重和脂肪层过重，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多导致对的一种状态。WHO已将肥胖定义为一种疾病。随着饮食习惯和生活方式的改变, 世界各地肥胖的发病率逐年攀升，肥胖问题日趋严重。2008年全世界大约有15亿人超重和肥胖。预计到2030年,超重和肥胖的人数将分别达到21.6亿和11.2亿。

肥胖可导致胰岛素、糖和血脂的血液水平的混乱，而这些问题又会引发高血压、Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和动脉粥样硬化等多种代谢性疾病。肥胖还能增加不同类型癌症的风险。肥胖已逐渐成为了重要的世界性健康问题之一。

脂肪组织是人体重要的代谢器官，对机体的胰岛素敏感和能量平衡起着重要作用。脂肪组织主要分为两种类型：白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。前者广泛分布于皮下组织和内脏周围，主要以甘油三酯的形式储存能量并分泌一些影响能量平衡的激素和细胞因子。

棕色脂肪组织则主要存在于人类新生儿和幼小的哺乳动物体内，它们作为机体的“加热器”通过线粒体的脂质氧化解耦联产热从而消耗能量，同时也可分泌少量的脂肪因子。由于棕色脂肪的上述功能，因此在其分化通路上进行调控，使棕色脂肪生成增加或促使白色向棕色脂肪转化被视作是消除多余体重，对抗肥胖的一种潜在的有效方法。

在这篇文章中，研究人员发现Lgr4纯合子突变(Lgr4m/m)小鼠显示肥胖减轻，抵抗饮食和瘦素突变诱导的肥胖，且葡萄糖代谢增高。Lgr4m/m小鼠的能量消耗显著增加，一些棕色脂肪样脂肪细胞出现在白色脂肪组织储存处，表达较高水平的棕色脂肪组织和米色脂肪细胞标记物。

进而，研究人员证实敲除Lgr4可使得附睾白色脂肪组织脂肪基质血管组分分化为棕色脂肪细胞，这一效应部分程度上是通过降低Rb1表达而实现的。在一项中国的肥胖与对照研究中，他们发现一个功能性的人类低频LGR4变异(A750T)与体重指数相关。

新研究证实了LGR4通过调控白色脂肪向棕色脂肪转换在代谢平衡和体重控制中起重要作用。这一发现为研究人员研发出一些作用于LGR4及相关信号通路的药物，诱导白色脂肪转化为棕色脂肪防治肥胖开辟了一条全新的道路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Ablation of LGR4 promotes energy expenditure by driving white-to-brown fat switch

Obesity occurs when excess energy accumulates in white adipose tissue (WAT), whereas brown adipose tissue (BAT), specialized for energy expenditure through thermogenesis, potently counteracts obesity. Factors that induce brown adipocyte commitment and energy expenditure would be a promising defence against adiposity. Here, we show that Lgr4 homozygous mutant (Lgr4m/m) mice show reduced adiposity and resist dietary and leptin mutant-induced obesity with improved glucose metabolism. Lgr4m/m mice show a striking increase in energy expenditure, and exhibit brown-like adipocytes in WAT depots with higher expression of BAT and beige cell markers. Furthermore, Lgr4 ablation potentiates brown adipocyte differentiation from the stromal vascular fraction of epididymal WAT, partially through retinoblastoma 1 gene (Rb1) reduction. A functional low-frequency human LGR4 variant (A750T) has been associated with body mass index in a Chinese obese-versus-control study. Our results identify an important role for LGR4 in energy balance and body weight control through regulating the white-to-brown fat transition.

作者简介：

宁光

男，1963年6月出生，博士，教授、博士生导师。现为上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、上海市内分泌研究所所长、内分泌代谢科主任、上海市内分泌代谢病临床医学中心主任和上海市内分泌肿瘤重点实验室主任。兼任中华医学会内分泌分会主委、国际内分泌学会执委会委员、中华内分泌代谢杂志副总编、Journal of Diabetes联合主编。

先后承担各级基金30余项，作为第一完成人曾获国家科技进步奖2等奖、上海市科技进步1等奖、主编专著3部。曾获银蛇奖、曙光学者、科技启明星、优秀学科带头人、国务院特殊津贴获得者、教育部优秀骨干教师、上海市领军人才等。

头衔：****特聘教授、国家八部委新世纪百千万工程国家级人才、国家杰出青年基金获得者。