安徽医科大学Nature Genetics新文章

　　

生物通报道  来自安徽医科大学和华大基因研究院的研究人员在一项新研究中证实，免疫疾病相关基因的编码变异对于银屑病的遗传风险只起小部分作用。研究人员对21,309名中国个体展开调查研究了功能编码变异对于银屑病的贡献，生成的结果强有力地支持了这一结论。在这样一次大规模调查中，研究人员只发现了两个独立的低频变异对疾病风险具有有限影响。这一最新的研究在线发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

来自安徽医科大学的张学军（Xuejun Zhang）教授和华大基因研究院的王俊（Jun Wang）博士是这篇论文的共同作者。

银屑病是一种复杂的、慢性、终身皮肤病。它通常好发于15-35岁人群，也可以在任何年龄段发病，其中包括孩子。这种可怕的疾病是由于环境、遗传和免疫等多种因素相互作用的结果。快速、廉价的测序技术使得研究人员能够深入挖掘大量与银屑病风险相关联的突变，但对于功能性编码变异，尤其是低频和罕见变异仍有待系统性地调查。

在这项研究中，研究人员通过两阶段调查鉴别了编码变异。在发现阶段，他们对781名银屑病患者的676健康对照人群进行了外显子组测序。由此生成了518,308个单核苷酸变异(SNVs)，其中20.62%为非同义突变，68.13%的为罕见突变。

考虑到发现阶段的样本大小和技术限制，研究人员又在一个包括9,946名银屑病患者和9,906名对照者的大样本中利用靶向测序进行了两次独立的研究。在1,326基因靶向区域（覆盖133个SNVs，其中包含622个免疫相关基因）周围捕获了总共3.2 Mb编码DNA ，鉴别出了82,387个非同义突变SNVs，其中97.07%的为罕见突变。

通过进一步的分析，他们在IL23R 和 GJB2基因上发现了两个与全基因组关联分析独立的、低频错义突变，在LCE3D、ERAP1、 CARD14和ZNF816A基因中发现了5个常见错义突变，其关联达到了全基因组显著水平。并且在FUT2和TARBP1基因中发现了一些罕见的错义SNVs,证据表明它们也与银屑病相关。

除了SNVs分析，研究人员还对622个免疫相关基因进行了调查，结果显示编码变异，至少常见和低频非同义突变对于银屑病风险独立贡献有限。综合所有这些研究发现，这项研究表明在1,326个靶基因中的非同义突变SNVs对于银屑病的整体遗传风险贡献有限。

与以往针对欧洲人群所开展的研究工作相比较，新研究还证实了欧洲人群和中国人群之间存在遗传异质性。GJB2基因上的错义突变rs72474224似乎为中国个体所特有，而IL23R基因上的rs11209026为欧洲个体所特有。另一个位于CARD14基因上的常见错义突变rs11652075在欧洲和中国样本中显示一致。

张学军教授近年来在皮肤遗传学领域获得了许多重要的成果，他不仅建立了目前世界上较为完整的皮肤病遗传资源库，而且接连在Nature Genetics等杂志上发表文章，发现了银屑病、白癜风、系统性红斑狼疮和麻风的易感基因，这对于国内皮肤病遗传学研究起到了奠基性的作用。

今年年初与香港大学合作开展全基因组关联Meta分析搜寻系统性红斑狼疮易感基因。这是亚洲地区第一项系统性红斑狼疮全基因组关联meta分析的研究成果，为红斑狼疮的预警、临床诊断、发病机制研究及新药研发提供了新的理论依据。

随后，张学军研究小组又与北京大学第三医院等多家单位，首次发现中国汉族人群肌萎缩侧索硬化疾病（ALS）的易感基因。6月再与大学德国基尔合作，完成了特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）全基因组免疫易感基因的搜寻与鉴定。两项成果均发表于《Nature Genetics》杂志上。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A large-scale screen for coding variants predisposing to psoriasis

To explore the contribution of functional coding variants to psoriasis, we analyzed nonsynonymous single-nucleotide variants (SNVs) across the genome by exome sequencing in 781 psoriasis cases and 676 controls and through follow-up validation in 1,326 candidate genes by targeted sequencing in 9,946 psoriasis cases and 9,906 controls from the Chinese population. We discovered two independent missense SNVs in IL23R and GJB2 of low frequency and five common missense SNVs in LCE3D, ERAP1, CARD14 and ZNF816A associated with psoriasis at genome-wide significance. Rare missense SNVs in FUT2 and TARBP1 were also observed with suggestive evidence of association. Single-variant and gene-based association analyses of nonsynonymous SNVs did not identify newly associated genes for psoriasis in the regions subjected to targeted resequencing. This suggests that coding variants in the 1,326 targeted genes contribute only a limited fraction of the overall genetic risk for psoriasis.