《自然》：从内部瓦解癌细胞

近几十年来，科学家们想方设法杀伤肿瘤细胞，而不影响正常细胞。其中癌症化疗开始于20世纪40年代，促进了我们对于癌症生物学的更多了解，研发越来越精确的靶向治疗方法。其中大多数方法还是靶向癌细胞的异常增殖行为，而最新的一项研究则提出了一种新抗癌靶标：溶酶体。

　　——溶酶体是细胞中主要的降解处理器，参与了细胞死亡途径。一项利用现有药物的研究表明，溶酶体可以作为理想的药物靶标，用于选择性摧毁癌细胞。

生物通报道：近几十年来，科学家们展开了许多针对癌症阿喀琉斯之踵的研究，想方设法杀伤肿瘤细胞，而不影响正常细胞。其中癌症化疗开始于20世纪40年代，促进了我们对于癌症生物学的更多了解，研发越来越精确的靶向治疗方法。其中大多数方法还是靶向癌细胞的异常增殖行为，而最新的一项研究则提出了一种新抗癌靶标：溶酶体。

长期以来，溶酶体都被误认为是细胞的“垃圾桶”，但我们现在知道这一结构更像是细胞的“胃”。通过溶酶体，大分子可由水解酶进行降解，这些酶包括各种负责蛋白降解的蛋白酶，降解后细胞也能获得相应的营养成分。

而且更重要的是，溶酶体参与了多种细胞过程，如膜修复，病原体防御，细胞自噬，以及信号传导。在肿瘤细胞中的溶酶体数量更多，体积更大，而且比正常细胞蛋白酶活性更高，由此释放到细胞外空间的组织蛋白酶cathepsin也能促进肿瘤的发展。

溶酶体也参与了细胞死亡过程——溶酶体释放的某些组织蛋白酶被认为启动了细胞凋亡和细胞凋亡样途径。而肿瘤细胞似乎能通过调用蛋白热休克蛋白70（Hsp70），克服这种死亡的威胁。

Hsp70能特异性结合在溶酶体腔囊泡膜上的一种脂质上，这种脂质称为双磷脂bis(monoacylglycero)phosphate (BMP)，带负电荷，从而激活酸性鞘磷脂酶（ASM），后者能降解脂质鞘磷脂，鞘磷脂是细胞膜上的重要组成成分。

研究人员发现，有趣的是，ASM活性增高似乎能增强溶酶体的完整性。由此，在最新这篇文章中，研究人员提出假设：在癌细胞中抑制ASM的活性将增加溶酶体的脆性， 促进细胞死亡（如图）。

之前的研究表明已经用于治疗抑郁症，过敏症和高血压的阳离子两亲性药物：CADs能调控ASM。当溶酶体pH值低时，这种药物能干扰ASM之间的电信号相互作用。

研究人员分析了CAD对几种类型癌细胞的治疗效果，发现相比于这种药物对非转化细胞生存能力的影响，CAD能以更低浓度和在更短曝光时间内杀死癌细胞。并且CAD的处理也能减少动物模型中肿瘤的生长。此外，作者还发现一些对许多其他抗癌药物产生抗性的癌细胞，CAD也能处理，令人着迷的是，这种药物竟能恢复相比对其他药物的敏感性。

这项研究完成了CAD癌症治疗的深度解析和药理及流行病学研究，不过虽然CADs是一种相对比较便宜，且副作用较少的药物，但是若单独使用，其在溶酶体杀死途径中的活性恐怕还是不够，因此与其他化学疗法的化合物联合治疗可能是可取的。未来的研究也将针对这一方面进行更深入的探索。（生物通：张迪）

原文检索：

Cancer: Killing from the inside

Lysosomes are the main degradative compartment in cells, but they are also involved in cell-death pathways. Studies using existing drugs show that lysosomes are excellent pharmacological targets for selectively destroying cancer cells.

Transformation-Associated Changes in Sphingolipid Metabolism Sensitize Cells to Lysosomal Cell Death Induced by Inhibitors of Acid Sphingomyelinase