Cell新文章：治疗免疫疾病，从神经细胞入手

　　

生物通报道  来自加州大学伯克利分校的科学家们，绘制出了神经系统与免疫系统如何相互作用引起湿疹相关的瘙痒及炎症的一幅新图像，这有可能促成治疗这一慢性皮肤病的新方法。研究结果发表在10月3日的《细胞》（Cell）杂志上。

大约有10%的人会在他们一生的某个时刻罹患湿疹（又称特应性皮炎），而目前尚没有治愈或是良好治疗这一疾病的方法。湿疹的症状表现为皮肤干燥、片状皮肤、瘙痒及灼热丘疹等，在某些严重病例中，尤其是儿童，病情常会进展为鼻过敏和哮喘。

目前尚不清楚湿疹的病因，大多数的研究都是将焦点放在免疫系统对可引起瘙痒和炎症的化学物质做出反应的作用机制上。来自加州大学伯克利分校的神经科学家Diana M. Bautista和研究生Sarah R. Wilson及Lydia Thé，发现是皮肤中的感觉神经首先对这些化学物质做出反应，阻断皮肤的瘙痒受体不仅可以止住瘙痒，或许还能够阻止湿疹最严重的后果。

Bautista 说：“大多数的药物研发都是致力于找到一种方法来抑制这一免疫反应。现在我们证实感觉神经元或许是第一反应体，这改变了我们对于这一疾病的看法。”

Wilson 说：“仅仅通过阻断神经元中发生的事件，你就可以阻止这些慢性瘙痒的症状，包括可导致哮喘和过敏的大免疫反应。你可以阻止患者进行搔抓，搔抓会导致皮肤细胞受损，使得它们释放出更多的化学物质来引起炎症，帮助维持慢性瘙痒。”

研究人员还确定了一个目前已进入1期临床试验用于治疗另一种炎症疾病的潜在药物，当将它涂抹于皮肤上时可以阻止小鼠进行搔抓。

“当我们开始着手研究急性瘙痒时，提出了这样的问题，‘为什么我们会搔抓皮肤？为什么我们会有这样的冲动？搔抓是如何发挥作用让你得到一些缓解的？通常情况下如果你不感到瘙痒，如此猛烈地搔抓自己会感觉很不好受。但人类在经受许多类型的慢性瘙痒时情况则大不相同。我们认为通过鉴别分子机制，我们可以找到针对这些疾病的新疗法。”

几年前免疫学家们发现了一种细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)在皮肤中表达时可诱导瘙痒。由于免疫细胞有这一化学物质的受体，TSLP触发它们释放出一些化学物质来吸引其他的免疫细胞，引起了湿疹典型的红肿、瘙痒炎症症状。这些炎性化学物质似乎可以散布至全身，在肺脏、肠道和鼻道中诱导炎症，导致哮喘和过敏。

Wilson和Bautista则侧重于研究是什么引起了急性瘙痒。通过标记皮肤中的瘙痒敏感神经元，他们发现这些神经元也有TSLP的受体，并且像对免疫细胞一样，TSLP使得这些神经元释放出了一些可引起炎症的化学介质。并且，通过观测培养物中的人类皮肤细胞（焦化细胞），他们发现了使得皮肤细胞首先释放TSLP的触发装置。

“我们猜测，皮肤细胞释放出TSLP，触发神经元释放出一些介质导致更进一步的炎症，并招募免疫细胞，帮助建立了慢性炎症，”Bautista说。

“这些瘙痒敏感神经元是一个小细胞群体。如果我们能够阻断这一响应TSLP的2%的神经元，我们就可能获得一种真正敏感的慢性瘙痒治疗药物，维持皮肤所有的正常重要功能，如正常疼痛功能、正常体温和触觉，以及让免疫系统的许多部件维持完好。

有趣的是，这一TSLP受体是通过一种叫做TRPA1的离子通道来发挥作用，当Bautista还是一名博士后研究人员时她发现了TRPA1。由于这一通道对于存在于芥末(wasabi)中的“芥子化合物”敏感，又被命名为wasabi离子通道。这一wasabi离子通道的阻滞剂将可以阻断TSLP的作用，阻止瘙痒。

Wilson说，此外，药物开发商还可以寻找阻止受损皮肤细胞释放TSLP的化学药物。

Bautista和同事们正在继续探讨不同类型的神经元和免疫系统对于特应性皮炎和慢性瘙痒的贡献，并正开发一些小鼠模型来测试他们的假说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Epithelial Cell-Derived Atopic Dermatitis Cytokine TSLP Activates Neurons to Induce Itch

Atopic dermatitis (AD) is a chronic itch and inflammatory disorder of the skin that affects one in ten people. Patients suffering from severe AD eventually progress to develop asthma and allergic rhinitis, in a process known as the atopic march. Signaling between epithelial cells and innate immune cells via the cytokine thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is thought to drive AD and the atopic march. Here, we report that epithelial cells directly communicate to cutaneous sensory neurons via TSLP to promote itch. We identify the ORAI1/NFAT calcium signaling pathway as an essential regulator of TSLP release from keratinocytes, the primary epithelial cells of the skin. TSLP then acts directly on a subset of TRPA1-positive sensory neurons to trigger robust itch behaviors. Our results support a model whereby calcium-dependent TSLP release by keratinocytes activates both primary afferent neurons and immune cells to promote inflammatory responses in the skin and airways.