Nature新文章：干细胞衰老的分子开关

　　

生物通报道   科学家们在10月20日的《自然》（Nature）杂志上报告称，他们发现了一个意想不到的新型分子开关，由于它促进了造血干细胞衰老，其有可能是减慢衰老造成某些损伤的关键。

来自辛辛那提儿童医院医学中心和德国乌尔姆大学，从事这项研究的科学家们说，该研究有望帮助寻找到减缓或是逆转衰老过程，并有可能让这些重要的造血干细胞（HSCs）恢复青春的治疗策略。

这项研究是以同一课题组早些时候的一项研究作为基础，该课题组在2012年报告称，他们让来自实验小鼠的衰老HSCs在功能上恢复了年轻。

HSCs功能正常对于生成各种血细胞类型，使得免疫系统能够对抗感染起至关重要的作用。这些细胞对于机体其他重要细胞的再生也极其重要。

“尽管大量的数据证明了衰老过程中干细胞功能下降，但对于导致这一现象的分子过程仍知之甚少。这阻碍了采用适当的方法来减缓干细胞衰老。新研究发现揭示了一条分子信号通路中的一个独特开关对于衰老过程极其重要，这使得我们更加接近了目标，”辛辛那提儿童医院医学中心和乌尔姆大学资深研究员及科学家Hartmut Geiger博士说。

这条Wnt信号通路是基础细胞生物学一个重要组成部分，其调控了动物和人体内细胞之间的相互通讯与互作。这一信号通路遭到破坏，与组织生成、发育和各种疾病中的大量问题存在关联。

通过分析小鼠模型和实验室培养的HSCs，科学家们观察发现在衰老细胞中一种正常的Wnt信号模式（即科学界所指的经典模式）切换至了一种非经典的活性模式（称作非经典模式）。他们还注意到从经典信号转换至非经典信号，是由于衰老HSCs中一种叫做Wnt5a的蛋白表达显著升高所触发。

研究人员通过在年轻HSCs中特意提高Wnt5的表达，检测了这一观察结果，证实细胞开始显现衰老特征。

有趣的是，衰老HSCs中Wnt5a的显著增高激活了另一种蛋白Cdc42，而Cdc42对于干细胞衰老至关重要。在2012年的研究中，科学家们靶向的也是Cdc42蛋白。那时作者们证实通过药物抑制Cdc42可逆转衰老过程，让HSCs在功能上恢复年轻。

研究人员决定在当前的研究中完成一些实验，看看阻断Wnt5a会对HSC衰老造成什么样的影响。为此，他们除去了小鼠HSCs中的Wnt5a。他们还培育出了缺失两个Wnt5a基因功能拷贝的小鼠，实质上阻断了这一蛋白在动物的HSCs中发挥功能。从细胞中敲除Wnt5在功能上让这些HSCs恢复了青春。而缺失两个Wnt5a基因功能拷贝的培育小鼠，则显示造血干细胞衰老过程延迟。

尽管该研究显著扩展了对于HSC衰老分子根源的认知，作者们强调在知道这些研究结果与人类治疗的相关性之前还需要开展更多的研究。

第一，研究人员需要确定Wnt5a表达升高是由造血干细胞内部还是外部触发。此外，因为该蛋白的作用机制，要找到或开发出一种药物能够阻断Wnt5a有可能比较困难。

Geiger说，通过追踪HSC衰老原因至Wnt信号通路中一个意想不到的开关，研究人员推动科学朝着了解衰老的一个关键部分大大迈进了一步。最终，科学家们希望他们的工作能促成一些新策略，帮助老年人增强他们的免疫系统，对抗疾病并提高整体生命力。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A canonical to non-canonical Wnt signalling switch in haematopoietic stem-cell ageing

Many organs with a high cell turnover (for example, skin, intestine and blood) are composed of short-lived cells that require continuous replenishment by somatic stem cells1, 2. Ageing results in the inability of these tissues to maintain homeostasis and it is believed that somatic stem-cell ageing is one underlying cause of tissue attrition with age or age-related diseases. Ageing of haematopoietic stem cells (HSCs) is associated with impaired haematopoiesis in the elderly3, 4, 5, 6. Despite a large amount of data describing the decline of HSC function on ageing, the molecular mechanisms of this process remain largely unknown, which precludes rational approaches to attenuate stem-cell ageing……