Nature破解百年争论：基因抵抗沉默新机制

　　生物通报道：来自哈佛干细胞研究所（HSCI）的研究人员破解了一个百年以来的争论：DNA甲基化作用的出现是用于沉默基因表达，还是在甲基化出现前，基因就已经能通过其他方式被关闭了。

这一研究成果公布在10月9日的Nature杂志上。研究人员指出，甲基化实际上能强制关闭基因表达，而最新发现的一种新型非编码RNA能特异性抑制DNA甲基化，从而启动某些肿瘤抑制因子的表达，因此这项研究将有助于治疗癌症等疾病。

领导这一研究的是哈佛干细胞研究所资深研究员Daniel Tenen，其研究组今年还曾发表文章，在最具侵袭性的肝癌中鉴别出了一个已知调控胚胎干细胞自我更新的基因，由此开始积极地寻找能够阻断其活性的药物。

促成细胞记忆的主要机制之一是将一种化学基团——甲基团添加到DNA序列上，这一过程就称之为甲基化作用。DNA甲基化会导致基因关闭。基因表达中的这些可以遗传，但却并不直接书写在DNA序列上的改变就称之为表观遗传。

在这篇文章中，Tenen和他的同事发现在DNA转录到RNA的过程中，基因会产生一种被研究人员命名为“附加编码RNA（extracoding RNA，生物通译）”的物质，这些少量RNA会停留在细胞核内，并结合上DNMT1，阻断其甲基化能力，沉默基因。这种RNA的新功能将能被用作基因表达的开关，应用于临床治疗方面。

DNMT1也就是DNA甲基转移酶1（DNA methyl transferase 1），是DNA甲基化过程中的一种关键酶，能以S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 为甲基供体，将甲基转移到特定的碱基上。

 “我们这项研究证明了extracoding RNA能保护基因不进行甲基化作用，这虽然只是在一个基因中得到证实，但很可能是一种通用机制”，Tenen说，“当我们通过各种途径关闭这种RNA时，基因就会进行甲基化。”

不过具有讽刺性意味的是，DNMT1长期以来被认为是一种DNA结合酶，因此这项研究发现它竟然能很好的与extracoding RNA结合，这令人感到惊讶，Tenen解释说。

“如果把extracoding RNA加入到细胞中去，实际上就抑制了DNMT1维持基因甲基化模式的能力，并且会导致一种基因选择性模式的去甲基化进程” ，Tenen说，“有趣的是癌症和其他疾病的治疗方法之一，就是利用去甲基化试剂，因此这项研究将有助于直接进行基因特异性甲基化治疗。”

DNA甲基化往往与很多疾病中都有关，如在癌症中，癌细胞的抑癌基因就通过DNA甲基化而被抑制。这项研究发现一种与急性骨髓性白血病，肺癌和其他类型癌症都相关的抑癌基因CEBPA的RNA能够结合上DNMT1，防止CEBPA 的甲基化。这提示研究人员引入这种RNA，也许就能够选择性的去甲基化某些基因，从而启动肿瘤抑制因子的表达。

参与这项研究的还有博士后Annalisa Di Ruscio，实验室工作人员Alexander Ebralidze等人。

（生物通：张迪）

原文摘要：

DNMT1-interacting RNAs block gene specific DNA methylation

DNA methylation was first described almost a century ago; however, the rules governing its establishment and maintenance remain elusive. Here we present data demonstrating that active transcription regulates levels of genomic methylation. We identify a novel RNA arising from the CEBPA gene locus that is critical in regulating the local DNA methylation profile. This RNA binds to DNMT1 and prevents CEBPA gene locus methylation. Deep sequencing of transcripts associated with DNMT1 combined with genome-scale methylation and expression profiling extend the generality of this finding to numerous gene loci. Collectively, these results delineate the nature of DNMT1–RNA interactions and suggest strategies for gene-selective demethylation of therapeutic targets in human diseases.