Nature子刊解析表观遗传微调开关

来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一个研究小组在新研究中发现，HDAC3与另一种蛋白的特异区域发生互作是HDAC3酶活性的必要条件，他们将这一特殊区域命名为去乙酰化酶激活结构域（Deacetylase Activating Domain，DAD）。发现这一“螺母和螺栓”对于个体基因组的表观遗传调控作用，对于癌症和神经疾病治疗具有重要意义。

　　

生物通报道  表观遗传学（Epigenetics）是一门研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达活性可遗传变化的科学。从干细胞分化、代谢调控到癌细胞生长，表观遗传在生命的每个方面都发挥着至关重要的作用。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase, HAT）和HDAC共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。这些表观遗传因子充当着基因表达的微调开关。

来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所主任Mitchell A. Lazar博士领导的一个研究小组，多年来一直致力于研究HDAC3。在这项新研究中，他们发现HDAC3与另一种蛋白的特异区域发生互作是HDAC3酶活性的必要条件，他们将这一特殊区域命名为去乙酰化酶激活结构域（Deacetylase Activating Domain，DAD）。发现这一“螺母和螺栓”对于个体基因组的表观遗传调控作用，对于癌症和神经疾病治疗具有重要意义。

研究小组证实这种DAD只存在于两种核受体辅助抑制因子NCoR1和NCOR2中，这两种因子可以辅助细胞核中的受体蛋白下调基因的表达。

研究小组还证实，NCOR1和NCOR2的DAD发生突变的小鼠无法检测到HDAC3酶活性，尽管HDAC3蛋白水平正常。他们将这些研究结果发布在本周的《自然结构和分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志上。

HDAC3对于正常小鼠发育及组织特异性功能至关重要。在细胞培养物研究中，HDAC3自身具有极小的酶活性，与DAD稳定结合时它才会获得使组蛋白去乙酰化的功能。

Lazar 说：“我们开发了一种独特的小鼠模型，可以直接检测HDAC是否绝对需要NCOR1和/或NCOR2才能激活。答案是肯定的。”研究结果清楚地表明，尽管小鼠模型中HDAC3的组织水平是正常的，在转基因小鼠的胚胎和各种组织中均无法检测到酶活性。

令人惊讶地是，这些转基因小鼠存活到了成年，而在出生前遗传缺失HDAC3对于小鼠是致命的。这表明HDAC3可能具有一种非去乙酰化功能，Lazar说：“这有可能具有重要的意义，因为当前在临床上HDAC抑制剂被用于治疗癌症，治疗神经系统疾病和其他疾病的HDAC抑制剂也再临床开发中。我们正致力在实验室将之分门别类。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Nuclear receptor co-repressors are required for the histone-deacetylase activity of HDAC3 in vivo

Histone deacetylase 3 (HDAC3) is an epigenome-modifying enzyme that is required for normal mouse development and tissue-specific functions. In vitro, HDAC3 protein itself has minimal enzyme activity but gains its histone-deacetylation function from stable association with the conserved deacetylase-activating domain (DAD) contained in nuclear receptor co-repressors NCOR1 and SMRT. Here we show that HDAC3 enzyme activity is undetectable in mice bearing point mutations in the DAD of both NCOR1 and SMRT (NS-DADm), despite having normal levels of HDAC3 protein. Local histone acetylation is increased, and genomic HDAC3 recruitment is reduced though not abrogated. Notably, NS-DADm mice are born and live to adulthood, whereas genetic deletion of HDAC3 is embryonic lethal. These findings demonstrate that nuclear receptor co-repressors are required for HDAC3 enzyme activity in vivo and suggest that a deacetylase-independent function of HDAC3 may be required for life.