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两篇Science论文:“垃圾”DNA与癌症
【字体: 大 中 小 】 时间:2013年01月28日 来源:生物通
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在最新一期(1月25日)的《科学》(Science)上,两篇新研究论文证实端粒逆转录酶(TERT)基因非编码区域发生突变可能是大多数黑色素瘤的根源。TERT是一个癌症相关基因,负责编码端粒酶元件。众所周知,端粒酶具有帮助保护染色体两端,维持细胞寿命的功能。
生物通报道 1972年,已故遗传学家大野乾(Susumu Ohno)发明了“垃圾DNA”这个术语,用以表述所有不能编码蛋白质的DNA片段,其中大多数片段都是一些重复序列,随机散步在整个基因组上。以前大家都认为垃圾DNA可能没有什么功能,然而近年越来越多的研究表明它们并非百无一用。
在最新一期(1月25日)的《科学》(Science)上,两篇新研究论文证实端粒逆转录酶(TERT)基因非编码区域发生突变可能是大多数黑色素瘤的根源。TERT是一个癌症相关基因,负责编码端粒酶元件。众所周知,端粒酶具有帮助保护染色体两端,维持细胞寿命的功能。
在两项研究中,研究人员发现:突变导致TERT启动子区域出现了一些特异性转录因子的新结合位点,TERT启动子转录活性增高,这可能转而提高了TERT基因的表达,造成了癌细胞无限细胞分裂的特性。这些研究结果表明,除了蛋白质编码序列,基因组调控区域的突变有可能也是导致某些类型癌症生长的一个重要机制。
华盛顿大学基因组研究所联合主任、癌症遗传学家Elaine Mardis (未参与该研究)说:“发现调控区域突变明显可以充当癌症发生的驱动子,我感到非常兴奋。这对于像我们这样的实验室而言是一个大好消息,我们一直以来都强调全基因组测序比外显子组或特定区域测序(targeted sequencing)更为重要。”
直到最近,由于受到全基因组测序高成本,以及鉴别蛋白质编码基因效应较为容易等因素的影响,测序工作几乎还是完全聚集于癌症基因组的蛋白质编码区域。因此,虽然科学家们在蛋白质编码区内发现了大量促使癌症形成的频发突变,非编码区内的却所知甚少。
为了了解肿瘤基因组在这些有待探究的调控区域中是否也包含突变,哈佛大学医学院的Franklin Huang、Eran Hodis及同事们更仔细地查看了去年5月发布的恶性黑色素瘤全基因组序列。不出所料,他们在分析的71%的肿瘤TERT启动子区域发现了两个体细胞突变C228T和C250T。相比于已知的黑色素瘤BRAF和RNAS基因编码区突变,这两种新突变更为常见。
“这些突变发生频率如此之高,几近成为癌症发生极重要的基因,这虽出乎我们的意料,但摆在我们面前的事实就是如此,”Hodis说。
有趣的是,两种突变都导致生成了包含一个转录因子位点的相同DNA序列,由此将与TERT启动子连接的报告基因的转录水平提高了2-4倍。研究人员由此认为,这些启动子突变可能是通过提高TERT表达驱动了黑色素瘤形成。在正常细胞中TERT的表达受到严格调控。当TERT过表达时,细胞生成端粒酶水平增高,促进了染色体端粒再生成,导致细胞无限分裂。因此,增进TERT表达的突变预计有可能促进了癌性生长。
“这些突变生成了一个转录因子结合位点,尽管我们还未证实它确实结合了某种转录因子,这一发现表明其有可能是促进TERT激活的一个机制,” Hordis说。
在另一项研究中,德国癌症研究中心的Susanne Horn和同事们将来自一个黑色素瘤倾向性家族的肿瘤进行了全基因组序列比对,该家族并未携带已知与黑色素瘤相关的两种突变。研究人员在癌症个体中鉴别出了TERT启动子上的一个突变。再一次证实,序列改变为某些转录因子提供了一种新的结合模式,提高了转录活性。
Horn说:“我们认为转录因子结合上调了形成中的肿瘤的端粒酶基因。高水平的端粒酶有可能随后导致细胞能够更频繁地分裂。”
Horn和同事们对来自一般群体转移性黑色素瘤的168个细胞系的TERT启动子进行了筛查,发现频发性体细胞突变存在于其中74%的细胞系中。大部分突变生成了新的转录因子结合位点。
综上所述,这两项研究表明“尽管我们将关注焦点放在了编码蛋白质的1%的基因组上,基因组的其余区域也存在一些潜在重要的发现,” Huang说。Mardis补充说,如果研究人员继续专注于癌基因组的外显子测序或特定区域测序,“我们将错失全基因组分析能够获得的一些线索……一些驱动癌症生成的物质。”
(生物通:何嫱)
生物通推荐原文索引:
F.W. Huang et al., “Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma,” Science, doi: 10.1126/science.1229259, 2013.
S. Horn et al., “TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma," Science, doi: 10.1126/science.1230062, 2013.