双螺旋六十周年 Nature子刊公布重大新发现

　　

生物通报道：生物学中再没有比DNA双螺旋结构更具代表性的图标了，正是这一结构最终形成了密实的染色体。1953年，剑桥科学家Watson和Crick发表了著名的 DNA双螺旋结构，这一结构从此成为了所有生命的化学密码。六十年后的今天，剑桥大学的研究者们又证实人类基因组中的存在着四链DNA结构，该结构被称为G-四链体（G-quadruplex）。

英国剑桥大学Shankar Balasubramanian领导的研究人员在Nature旗下Nature Chemistry杂志上发表文章，用有力证据首次证明G-四链体结构的确存在于人体活细胞中，而且这些非同寻常的结构可能具有重要的生物学功能。

在体外实验中复含鸟嘌呤的合成DNA链很容易形成G-四链体结构（G-quadruplex）。人们一直认为，体内应该也存在天然的G-四链体结构。从理论假设到计算机模型，从体外合成到荧光检测，科学家们用十年时间终于让天然G-四链体结构浮出水面。这项研究清晰揭示了G-四链体结构与DNA复制过程的关联，这对于细胞分裂和增殖非常关键。

保护染色体

染色体DNA末端的保护性结构被称为端粒，这里富含鸟嘌呤，因此也很容易形成G-四链体结构。实际上已有癌细胞研究指出，结合G-四链体的小分子能引起端粒DNA的损伤，说明端粒中的确存在这一结构。

随后科学家们又在人类基因组数据中搜索其它富含鸟嘌呤的序列，发现G-四链体结构也可能在涉及调控基因的其它区域形成，尤其是一些癌基因。

眼见为实

Balasubramanian及其同事设计了一种特殊抗体，该抗体能够特异性的结合G-四链体结构，但不能与双链DNA螺旋结合。他们将这种抗体与人类细胞在体外共同孵育，发现抗体结合在染色体上的多个不同位点，其中只有四分之一与端粒结合。

此外，尽管人类基因组中的G-四链体水平在细胞分裂过程中较为一致，但研究人员发现细胞分裂“S-期”的检测荧光更为强烈，而这正是DNA的复制阶段。如果用抑制剂阻断DNA复制，G-四链体的水平就会下降，这说明DNA结构存在着动态平衡。

癌症治疗新篇章

研究人员指出，G-四链体更多的出现在癌细胞等快速分裂的细胞中。研究显示，G-四链体水平较高的过活跃基因更易受到外界干扰。“这说明靶标这一结构的小分子能够有效干涉相关的癌基因。” Balasubramanian说。

“这还只是前期实验，不过若我们能在基因组中精确定位这些G-四链体结构，就有望更好的控制癌症等相关疾病，”他说。“尽管这将是一个长期过程。”

科学家们相信，用合成分子靶标G-四链体能够有效抑制DNA复制和细胞分裂，从而在根本上阻断癌细胞增殖。研究人员指出，G-四链体结构将有望成为选择性抑制癌细胞增殖的新途径，而在人类细胞中证明这一结构的存在具有划时代的意义。

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（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Quantitative visualization of DNA G-quadruplex structures in human cells

Four-stranded G-quadruplex nucleic acid structures are of great interest as their high thermodynamic stability under near-physiological conditions suggests that they could form in cells. Here we report the generation and application of an engineered, structure-specific antibody employed to quantitatively visualize DNA G-quadruplex structures in human cells. We show explicitly that G-quadruplex formation in DNA is modulated during cell-cycle progression and that endogenous G-quadruplex DNA structures can be stabilized by a small-molecule ligand. Together these findings provide substantive evidence for the formation of G-quadruplex structures in the genome of mammalian cells and corroborate the application of stabilizing ligands in a cellular context to target G-quadruplexes and intervene with their function.