Science解析微生物组，首证男女有别

　　

生物通报道  发表在1月17日《科学》（Science）杂志上的一项新研究表明，生命早期接触胃肠道细菌可帮助小鼠预防自身免疫性疾病。这项研究还揭示了相比于男性，女性多发性硬化症、类风湿性关节炎和红斑狼疮等自身免疫性疾病风险更高的原因。

来自多伦多病童医院的研究人员发现，当自身免疫性（1型）糖尿病高风险的雌性小鼠接触到来自成体雄性小鼠的正常肠道细菌时，它们能够强有力地抵御这一疾病。在这类小鼠品系中，由于强大的遗传风险因子超过85%雌性小鼠会形成自身免疫性糖尿病。相比之下，生命早期接触正常雄性肠道微生物的雌性小鼠，只有25%形成了这一疾病。

“我们的研究结果提出了，利用正常肠道细菌来阻止高遗传风险儿童胰岛素依赖型糖尿病进程，这一潜在治疗策略，”课题负责人、多伦多病童医院遗传学与基因组生物学资深科学家、多伦多大学免疫学和医学生物物理学部教授Jayne Danska博士说。

第二个意外发现是，揭示了肠道微生物治疗对于性激素的影响。“我们惊讶地看到，当年轻的雌性小鼠接触到来自成年雄性的正常肠道微生物时，它们的睾酮水平升高。随后我们证实，这一激素对于肠道微生物治疗预防这一疾病至关重要。发现动物的性别决定了它们的肠道微生物组成，且这些微生物影响了性激素水平，而激素转而调控了一种免疫介导性疾病，这完全出人意料，” Danska博士说。

她补充说：“我们尚不清楚将雄性肠道微生物转移到雌性体内提高其睾酮水平，以及这一过程预防自身免疫性疾病的机制。这项研究为探究改变肠道微生物群，预防或治疗免疫介导性疾病的临床潜力开辟了一个新的研究领域。”

保健假说

研究结果支持了“保健假说”，表明过去的50年，由于我们接触微生物的改变，而导致自身免疫性疾病和炎性疾病显著增高。肠道微生物对于免疫系统的正常发育和培训，食物中营养物质的摄取，保护我们避免某些感染性疾病至关重要。“我们的肠道微生物是我们自身的一个重要组成部分，我们体内细菌细胞的数量比人类细胞要多过10倍，它们与我们相伴共同生活在一起，” Danska博士说。

以往的研究表明生活在农场的孩子，暴露于更密集的，更复杂的微生物环境，相比于居住于村庄或城市的儿童，他们更少患免疫介导性疾病。

新论文首次鉴别了饲养于相同环境中的雌雄性小鼠正常肠道微生物之间的差别，并证实将雄性肠道细菌转移到高遗传风险的雌性体内可以预防自身免疫性疾病。

“我们的发现指出了正常肠道微生物组成与自身免疫性疾病预防之间的直接关系。从这些研究发现中，我们能够进一步讨论确定肠道微生物、性激素和控制不必要免疫反应之间的关系特征，” Danska说。

对于糖尿病和其他自身免疫性疾病的意义

Danska博士说，研究人员成功预防了高风险小鼠形成1型糖尿病，这表明相似的方法或许可以适用于预防和治疗其他免疫性疾病，尤其是那些显示雌性性别偏倚的。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Sex Differences in the Gut Microbiome Drive Hormone-Dependent Regulation of Autoimmunity

Microbial exposures and sex hormones exert potent effects on autoimmune diseases, many of which are more prevalent in women. Here, we demonstrate a direct interaction between sex hormones and early life microbial exposures on the control of autoimmunity in the non-obese diabetic (NOD) mouse model of type 1 diabetes (T1D). Colonization by commensal microbes elevated serum testosterone and protected NOD males from T1D. Transfer of gut microbiota from adult males to immature females altered the recipient's microbiota, resulting in elevated testosterone and metabolomic changes, reduced islet inflammation and autoantibody production, and robust T1D protection. These effects were dependent on androgen receptor activity. Thus, the commensal microbial community alters sex hormone levels and regulates autoimmune disease fate in individuals with high genetic risk.