Science：神经元迁移与表观遗传调控

来自Friedrich Miescher生物医学研究所的神经生物学家首次证实：大脑发育过程中神经元的定向迁移受到表观遗传过程的调控。在一项横跨表观遗传学和神经生物学的精细研究中，科学家们发现神经元中基因表观遗传调控和环境空间信号协调作用影响了神经元的迁移模式。研究结果发表在2013年1月11日的Science杂志上。

　　

生物通报道  来自Friedrich Miescher生物医学研究所的神经生物学家首次证实：大脑发育过程中神经元的定向迁移受到表观遗传过程的调控。在一项横跨表观遗传学和神经生物学的精细研究中，科学家们发现神经元中基因表观遗传调控和环境空间信号协调作用影响了神经元的迁移模式。研究结果发表在2013年1月11日的《科学》（Science）杂志上。

大脑中1000亿个细胞的形成及适当连接是我们形成思想的基础。尽管细胞数量庞大，这一过程的任何方面都并非是偶然发生的。神经元分裂，呈现明确的特性，迁移到神经网络中正确的节点，沿着预定路径发送连接轴突与特异的靶神经元形成连接。编排这些事件的蓝图都编码在基因组中。然而，目前对于精细协调基因转录，精确控制这些过程的机制仍不是很清楚。

在新研究中，Friedrich Miescher生物医学研究所课题组领导人、巴塞尔大学神经生物学教授Filippo Rijli领导研究小组，首次证实在发育大脑中神经元的长途迁移受到了表观遗传控制的转录程序的调控。

在这篇Science文章中，神经科学家们对大脑的脑干区域，特别是所谓precerebellar pontine nuclei区进行了观察。这些区域对于从感觉皮质和运动皮质到小脑的信息传递尤为重要。在发育过程中，那些将聚集形成脑桥核（pontine nuclei）的神经元，会从远处的祖细胞区室（compartment）经过长途迁移到达它们的最终位置，然后形成对于协调运动至关重要的连接。这些细胞的迁移途径受到祖细胞区室中神经元相对位置的限定，并通过 Hox基因特异组合表达进行调控。

Hox基因可编码转录因子，在许多发育过程中起重要作用。众所周知，一旦Hox特性遭到破坏，precerebellar pontine nuclei中的神经元就会按错误的方向启动迁移。Rijli研究小组现在证实：在迁移过程中表观遗传过程控制维持了正确的Hox表达。在这种情况中，主要作用因子是哺乳动物表观遗传调控子——组蛋白甲基转移酶Ezh2。Ezh2能够甲基化组蛋白，沉默特异的DNA链，由此使某些Hox基因保持抑制，而使另一些获得表达。

此外，Ezh2还调控了对支配神经元迁移的环境信号的适当反应。脑干中的细胞浸泡在诱引因子和排斥因子的海洋中。它们对于这些刺激的反应取决于它们的特性，并由此来调整它们的迁移路径。Rijli和同事们发现Ezh2控制了神经元诱引分子Netrin以及迁移神经元中排斥受体Unc5b的转录，在整个迁移过程中吸引和排斥两者之间一直维持着适当的平衡，从而将神经元维持在轨道上。

Rijli 说：“能够将表观遗传调控与脑发育过程中长途定向神经元迁移这样的复杂过程联系到一起，令我们感到非常的兴奋。更令我们感到高兴的是看到：迁移模式不仅是通过祖细胞中建立的内部程序从表观遗传上进行维持， Ezh2依赖性的沉默程序也通过调控环境中外部信号的空间分布对此发挥了协调作用。从我们的研究中获得的认知，将同样有助于我们了解错误神经元迁移导致的当前无法治愈的某些神经综合征。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Ezh2 Orchestrates Topographic Migration and Connectivity of Mouse Precerebellar Neurons

We investigated the role of histone methyltransferase Ezh2 in tangential migration of mouse precerebellar pontine nuclei, the main relay between neocortex and cerebellum. By counteracting the sonic hedgehog pathway, Ezh2 represses Netrin1 in dorsal hindbrain, which allows normal pontine neuron migration. In Ezh2 mutants, ectopic Netrin1 derepression results in abnormal migration and supernumerary nuclei integrating in brain circuitry. Moreover, intrinsic topographic organization of pontine nuclei according to rostrocaudal progenitor origin is maintained throughout migration and correlates with patterned cortical input. Ezh2 maintains spatially restricted Hox expression, which, in turn, regulates differential expression of the repulsive receptor Unc5b in migrating neurons; together, they generate subsets with distinct responsiveness to environmental Netrin1. Thus, Ezh2-dependent epigenetic regulation of intrinsic and extrinsic transcriptional programs controls topographic neuronal guidance and connectivity in the cortico-ponto-cerebellar pathway.