Nature头条：新研究再掀iPSC争议论战

　　

生物通报道  来自日本的科学家们利用重编程小鼠干细胞生成了皮肤和骨髓，并将它们移植到基因相同的小鼠体内，证实不会引发强烈的免疫反应。

这些发表在1月9日《自然》（Nature）杂志上的研究结果，应该可以让那些指望利用诱导多能干细胞(iPSCs)来治疗疾病的研究人员消除疑虑。2011年，同样发表在Nature杂志上的一项研究发现：iPSCs可能会遭受免疫系统排斥，即便是将细胞注入供体自身体内时。免疫反应有可能会破坏移植物，导致治疗无效。这使得人们对于iPSCs实验性治疗的前景产生了质疑。

两项相互矛盾的研究之间存在的技术差异，使得人们很难估计iPSCs是否真的可以避免免疫攻击。但加州大学戴维斯分校的细胞生物学家Paul Knoepfler（未参与两项研究）认为，新研究结果是“非常令人鼓舞的。它们强有力地表明，未来将人类iPSC治疗回输给同一患者，或许不会引发临床显著的免疫反应。”

2006年，来自日本京都大学和Gladstone研究所的山中伸弥（Shinya Yamanaka）首次生成了iPSCs，因这一成果他获得了2012年的诺贝尔医学奖。利用他的技术，可以将成体细胞逆转至干细胞样状态，为培育定制组织提供了一种有前景的方法，且避开了获取人类胚胎干细胞(ESCs)的伦理学难题。由于iPSCs来自患者自身组织，将它们移植回相同个体，应该有可能不会引发免疫反应。

然而在2011年，来自加州大学圣地亚哥分校的徐洋（Yang Xu）教授却驳斥了这一假设。他的研究小组利用一种小鼠皮肤细胞生成了iPSCs，将其移植到基因相同的小鼠体内。以这种方式移植的ESCs形成了畸胎瘤，证实其确实具有多能性。但徐洋的iPSCs却无法形成畸胎瘤，因为它们受到了小鼠白细胞的攻击，遭到了排斥。

这一研究引起了人们对于iPSCs医学应用的担忧，但来自日本国立放射学研究所的Masumi Abe则对此不太相信。首先，他的研究小组用更多的iPSCs和ESCs细胞系重复了相同的实验，证实当移植到基因相同的小鼠体内时，两者同样能够形成畸胎瘤，并没有免疫排斥迹象。

Abe还认为，将焦点放在畸胎瘤上是一种完全错误的做法。“鉴于畸胎瘤是一类肿瘤，它们会引发免疫反应，这并不令人感到惊讶，”他说。并且它们也与临床无关。在临床应用中，移植前iPSCs 会首先被转化成其他的细胞类型。Abe认为评估那些分化细胞更为重要。

他的研究小组将iPSCs或ESCs与小鼠胚胎相融合，随后小鼠胚胎发育形成了包含各种细胞类型的嵌合子小鼠。然后，它们将来自这些动物的皮肤移植到基因相同的小鼠身上。来自两组的移植物在2个月后仍然如前，表明iPSCs和ESCs一样，触发的免疫反应极其微小。

骨髓移植物显示出同样的情形。不论是来自iPSCs或是ESCs，它们同样能很好地存活，让遭受致命辐射的小鼠的骨髓获得重建。

研究结果是令人充满希望的，但Abe生成嵌合子小鼠的技术，以及将它们作为供体的做法，遭到了其他研究人员的质疑。徐洋说这种方法是“有缺陷的”——早在将iPSCs移植到其他小鼠体内之前，嵌合子小鼠的免疫系统就已经对来源于iPSCs的问题细胞产生了排斥或耐受。这或许可以解释为何这些移植会如此成功，而在临床上这却并非是一种可行的方法。与之相反，人类的iPSCs是在实验室培养物中分化为更特化的细胞得。

Knoepfler认为：“这一区别非常重要，因为这些细胞有可能是因为在实验室中培养而具有较高的内在免疫原性。”

牛津大学干细胞研究所联合主任Paul Fairchild认为，这一差异或可解释Abe和徐洋两者研究相互矛盾的结果。徐洋研究组认为，成体细胞去分化为iPSCs促进了两种基因Zg16和Hormad1表达，它们是免疫系统的靶标。但在Abe的嵌合小鼠中，研究小组未发现这种增高现象。

“通过生成iPSC源性小鼠，Abe研究小组可能无意地绕开了这一免疫排斥问题，因为相比体外认为条件下进行分化，在正常小鼠发育过程中更有可能适当发生这些基因沉默，” Fairchild说。由于人类iPSCs必须是在人为条件下转化为其他细胞，他补充说：“我认为，iPSC分化产物是否将会有免疫原性，其争议还将持续。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Negligible immunogenicity of terminally differentiated cells derived from induced pluripotent or embryonic stem cells

The advantages of using induced pluripotent stem cells (iPSCs) instead of embryonic stem (ES) cells in regenerative medicine centre around circumventing concerns about the ethics of using ES cells and the likelihood of immune rejection of ES-cell-derived tissues1, 2. However, partial reprogramming and genetic instabilities in iPSCs3, 4, 5, 6 could elicit immune responses in transplant recipients even when iPSC-derived differentiated cells are transplanted. iPSCs are first differentiated into specific types of cells in vitro for subsequent transplantation. Although model transplantation experiments have been conducted using various iPSC-derived differentiated tissues7, 8, 9, 10 and immune rejections have not been observed, careful investigation of the immunogenicity of iPSC-derived tissue is becoming increasingly critical, especially as this has not been the focus of most studies done so far……