专访管坤良：身边的人，身边的学术环境

　　

引言：

  环境是滋生思想的地方，所以古人有云：“与善人居，如入芝兰之室；与恶人居，如入鲍鱼之肆，久而自臭也”，在我们每天为实验匆匆各处奔走时，有没有留意到身边的人，身边的学术环境带来的影响呢？

  由管坤良教授领导的加州大学圣地亚哥分校和浙江大学生命科学研究院的研究组，近期在《Cell》杂志上发表文章，揭示了G蛋白偶联受体信号介导的Hippo-YAP途径新机制，这项研究指出了调控Hippo途径的外信号，也证明了Hippo-YAP途径是GPCR下游关键信号分支。

  就此生物通有幸联系到管教授，聆听这位谦谦学者娓娓道来关于学术研究成果，关于做学问的心得，关于身边的朋友对他的影响……

背景介绍：

  Hippo信号通路是一条细胞抑制生长性信号通路，在进化过程中非常保守，多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo。最早研究人员在果蝇中就发现Hippo信号传导路径是调节细胞大小，器官体积的主要信号通路，之后又有研究证明这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生，特别是与癌症的发生密切相关。因而这一通路的研究不但是发育生物学的重要课题，而且对人类疾病的治疗具有指导意义。然而迄今为止调控哺乳动物这一信号通路的上游信号仍不清楚。
 
  管教授研究组为了解答这一问题，通过系列实验，发现Hippo途径会受到G蛋白偶联受体GPCR信号的调控。并且血清溶血磷脂酸(LPA)和鞘氨醇磷酸酯（sphingosine-1-phosphate, S1P）能够通过G12/13偶联受体，抑制Hippo途径的激酶Lats1/2——Lats1/2的作用是磷酸化后能抑制转录辅激活因子YAP和TAZ，因此抑制了Lats1/2的作用，就能促进YAP和TAZ（癌基因蛋白）的激活。

  YAP和TAZ也参与了LPA诱导的基因表达，细胞迁移以及增殖。除此之外，研究人员还发现相比之下，胰高血糖素或肾上腺素激活的Gs偶联受体，能诱导Lats1/2激酶活性，从而阻隔了YAP的功能。

  由此研究人员指出，GPCR信号能通过偶联G蛋白或者激活，或者抑制Hippo-YAP途径，这解决了关于调控Hippo途径外扩散信号的问题，也指出了Hippo-YAP途径在GPCR下游分支中的关键信号作用。

生物通：Hippo信号通路由于与多种癌症，免疫系统以及发育相关的疾病密切相关，已然成为了通路研究中的一个热门，您的这项研究解答了这一通路的上游信号问题，填补了这方面的空白，我们十分好奇，为何之前这一方面未有发现，是否其中存在什么研究难点，而您的研究组又是如何获得突破性发现的呢？

管教授： 其实这个确实很奇怪，我们在这个领域做了七，八年的研究了，却没有考虑过这个方面，早期为什么没有想到呢，我觉得可能是因为认为生长因子不包含在信号通路中，所以忽视了，后来我们在血清中通过生化手段，分离到了相关的成分，这才获得了这项研究成果。

生物通：这项研究发现Hippo途径会受到G蛋白偶联受体GPCR信号的调控，具体涉及到了一个激酶：Lats1/2，这个作用因子能抑制转录辅激活因子YAP和TAZ，如果抑制了Lats1/2，就会促进其中两个癌基因蛋白的激活，那么在这项研究中，有哪些因子通过什么方式能抑制Lats1/2的作用呢？

管教授：应该说这个答案是不知道，Lats1/2的作用是被磷酸化后能抑制转录辅激活因子YAP和TAZ，因此抑制了Lats1/2的作用，就能促进YAP和TAZ（癌基因蛋白）的激活，这个作用因子的活性需要磷酸化，也就是说要抑制Lats1/2的作用，要不就是上游的相关激酶活性降低，要不就是相关的磷酸酯酶活性升高，具体的还需要进一步的研究。

生物通：此外这项研究涉及GPCR，这是一种与许多药物都相关的重要靶标，结合这项研究发现，是否说明Hippo途径也可以用作药物靶标，或者还有其它意义？

管教授：这个确实意义重大，目前临床上有一半的药物都与GPCR有关，将GPCR信号途径与Hippo-YAP通路联系在一起，指出了Hippo-YAP途径在GPCR下游分支中的关键信号作用，这将有助于更多相关机制的解析。

（那么这是否说明Hippo途径也可以用作药物靶标呢？）很有可能，我们也在进行这方面的研究，上游信号途径中的一些控制细胞生长的作用因子，与Hippo途径最初发现的功能——调节细胞大小，器官体积一致，如果它们发生了突变，也会引发包括癌症在内的疾病的发生，因此这些也可以作为未来药物的靶标。

生物通：这项研究解析了GPCR途径与Hippo-YAP途径的关联，其中提及了四种亚型G蛋白，它们在通路中的作用有何不同？还有其中肌动蛋白动力学又造成了什么影响呢？

管教授：不同G蛋白作用不同，比如这项研究中有的可以激活YAP的功能，有的可以抑制YAP的功能，Gs就会被胰高血糖素或肾上腺素激活，诱导Lats1/2激酶活性，从而阻隔了YAP的功能。而G12/13偶联受体受到血清溶血磷脂酸(LPA)和鞘氨醇磷酸酯（sphingosine-1-phosphate, S1P）的影响，则会抑制Lats1/2，激活YAP。

生物通：作为这一领域的领衔科学家，您能给我们谈谈Hippo通路研究的未来趋势是什么？阻挡研究进程的可能是哪些方面？去年国内的Hippo研究联盟成立了，对于这一联盟，您有何寄予和希望吗？

管教授： 关于这个问题，我从另外一个方面来说，Hippo之前并未得到重视，是因为没有发现其相关的信号，近年来不少研究揭示了与Hippo通路有关的信号，目前已经达到了上百个，因此这一领域蓬勃发展了起来，现在又了解了上游信号途径，这将可以帮助我们在不同的生理条件下分析作用机制，这令研究变得容易了起来。

国内的这方面研究也发展迅速，可以说中国整个在生物学领域的贡献越来越大，Hippo研究联盟我之前也关注到了，其中的几位学者我也认识，这个研究联盟主要是由青年学者组成，可以说许多有创造性的发现都是由青年科学家发现的，因此这一联盟发展前景很好，相信未来会需要一些重要的发现。

生物通：您去年在浙江大学生命科学研究院做的“我的学术生涯——从农民的儿子到生命科学家”演讲中，提及了您从最初大学生涯的迷茫到幡然奋发，许多读者都很感兴趣，您能谈谈决定这一转变的关键是什么吗？毕竟现代高校中不少学生都迷失了方向，也许您的经历可以给他们以启迪，还有您认为具备哪些特点，或者说素质的学生更适合于读生命科学的研究生，从事学术的道路呢？

管教授： 转变的关键其实是受到朋友的影响，当时我年纪小，懂得不多，我那时有一个好朋友，他鼓励我说，不如就报考研究生吧，这就令当时的我下决心走上了学术的道路，俗话说，物以类聚，人以群分，这些可以称得上外因的作用促使我 最终走上了学术的道路。

而对于第二个问题，我认为没有标准的答案，要说的话，就是大家常说的认真，好奇心与兴趣，坚持和环境影响，但我个人的解释不同，比如对于认真，既然我们追求的是科学的真理，那么认真二字当然不能少，而好奇心，也就是对科学的兴趣，我认为这个要建立在一定的了解上，不能说看看外表，就说自己有没有兴趣。还有坚持，毕竟生命科学的大部分时间都是进行繁琐的反复实验，不能轻易说放弃，最后这个环境的问题，其实就是我上面说的那个促发转变的诱因，一个好的学术氛围对于科研人员来说，至关重要，通过与他人的交流，也许就能解决一些问题。这些只是我一路走来，30年来的一些感触，希望能帮到读者。

（生物通：王蕾）

原文摘要：
Regulation of the Hippo-YAP Pathway by G-Protein-Coupled Receptor Signaling

The Hippo pathway is crucial in organ size control, and its dysregulation contributes to tumorigenesis. However, upstream signals that regulate the mammalian Hippo pathway have remained elusive. Here, we report that the Hippo pathway is regulated by G-protein-coupled receptor (GPCR) signaling. Serum-borne lysophosphatidic acid (LPA) and sphingosine 1-phosphophate (S1P) act through G12/13-coupled receptors to inhibit the Hippo pathway kinases Lats1/2, thereby activating YAP and TAZ transcription coactivators, which are oncoproteins repressed by Lats1/2. YAP and TAZ are involved in LPA-induced gene expression, cell migration, and proliferation. In contrast, stimulation of Gs-coupled receptors by glucagon or epinephrine activates Lats1/2 kinase activity, thereby inhibiting YAP function. Thus, GPCR signaling can either activate or inhibit the Hippo-YAP pathway depending on the coupled G protein. Our study identifies extracellular diffusible signals that modulate the Hippo pathway and also establishes the Hippo-YAP pathway as a critical signaling branch downstream of GPCR.

人物简介：

管坤良，1963年出生于浙江桐乡，博士。现任美国加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。Purdue大学生物化学博士；复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室兼职杰出PI。
1982年获杭州大学生物系学士学位。1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992-1996年任密歇根大学生物化学系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授，2003年至2007年任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007年至今任加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊Journal of Biological Chemistry编委，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。被美国国立卫生研究院 (NIH)、中国国家自然科学基金委员会等聘为特约评审专家。1984年获"农业协会荣誉会员"称号，1989年获Purdue"Arnold Kent Balls奖"，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会"Schering-Plough奖"和华人生物学家协会"青年科学家奖"，2004年获密歇根大学"优秀教员奖"。长期从事信号转导、肿瘤生物学等研究，主持美国NIH多项R01基金及其它众多基金项目，在 Cell, Nature, Science, Genes & Development, Natur Cell Biology 等国际学术期刊发表论文150余篇。