中国学者Cell等2篇论文：癌症表观标志

　　生物通报道：9月底，Cell及其子刊Cell Reports两篇文章指出 5-hmC（5-羟甲基胞嘧啶）和DNA羟化酶TET1对于黑色素瘤，乳腺癌和前列腺癌的发生发展，预后和治疗中的重要意义。

首篇文章由布莱根妇女医院（BWH），复旦大学等处完成，文章通讯作者之一是复旦生物医学研究院表观遗传学中心PI石雨江教授。这项研究发现了基因组中一种特殊化学标记的缺失与黑色素瘤发生之间的新关联，指出了黑色素瘤这种致死疾病的一种新型标记物，为皮肤癌的诊断、治疗和预防提供帮助。

在正常生成色素的皮肤细胞，以及良性痣细胞（ mole cells）的DNA中存在的某些生化元件，却在黑色素瘤细胞中缺失。皮肤细胞失去这些甲基化基团——5-hmC，就是恶性黑色素瘤的一个重要指标，同样他们也在黑色素瘤后期阶段以及临床上也都发现了这种缺失。

而且更为重要的是，研究人员在临床前研究中实现了黑色素瘤生长的逆转——当研究人员将负责5-hmC合成的酶引入到缺乏生化酶的黑色素瘤细胞中的时候，他们发现癌细胞停止了生长。

从理论上说，要修复实际DNA序列中引发癌变的突变很难，而这项研究通过修复已有生化缺陷——不是DNA序列，而是DNA结构外部元件，可以逆转肿瘤细胞的生长，这为医学界提供了一种值得期待的黑色素瘤新治疗方法。癌症是一种遗传性疾病，比如直接影响到DNA序列的永久缺陷。而这一新研究成果通过DNA周围结构（也就是表观遗传学），实现了逆转，这是癌症研究领域的一个热门焦点。

这项临床前研究指出了表观遗传学在黑色素瘤的发生和发展中的关键作用，将为解析5-hmC在癌症生物学中的进一步功能，临床研究奠定基础。

另外一篇文章由台湾中央研究院基因组研究中心，台湾大学等处完成，研究指出通过胞嘧啶甲基化能沉默抑癌基因，促进癌症形成，但是是否DNA去甲基化酶能对抗这种致癌作用，科学家还尚不得知。

在这篇文章中，研究人员发现，参与胞嘧啶去甲基化的一种双加氧酶：TET1在前列腺癌和乳腺癌组织中会出现表达水平下调。并且在前列腺癌异种移植模型，TET1的消耗能促进细胞侵袭，肿瘤的生长，癌转移，这种作用也同样出现在生存率差的乳腺癌患者体内。

另一方面，如果加强TET1的表达则能降低细胞侵袭，以及乳腺癌异种移植瘤的形成。研究人员发现TET1能通过其双加氧酶和DNA结合活性，抑制癌细胞的侵袭。

此外，TET1还能通过抑制金属蛋白酶（MMP）家族蛋白2和3（TIMP2 和TIMP3 ）的基因DNA甲基化，来维持TIMP组织抑制剂的表达，TET1 和 TIMP2 /3同时低表达也与临床标本中的关键节点状态有关。

这些数据都表明TET1的能通过激活基质金属蛋白酶的组织抑制剂，而抑制癌细胞的侵袭转移，提出了一种TET1对关键基因的甲基化的抑制作用，以阻止肿瘤的发展和浸润的新机制。

（生物通：张迪）

原文摘要：

TET1 Suppresses Cancer Invasion by Activating the Tissue Inhibitors of Metalloproteinases

Tumor suppressor gene silencing through cytosine methylation contributes to cancer formation. Whether DNA demethylation enzymes counteract this oncogenic effect is unknown. Here, we show that TET1, a dioxygenase involved in cytosine demethylation, is downregulated in prostate and breast cancer tissues. TET1 depletion facilitates cell invasion, tumor growth, and cancer metastasis in prostate xenograft models and correlates with poor survival rates in breast cancer patients. Consistently, enforced expression of TET1 reduces cell invasion and breast xenograft tumor formation. Mechanistically, TET1 suppresses cell invasion through its dioxygenase and DNA binding activities. Furthermore, TET1 maintains the expression of tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP) family proteins 2 and 3 by inhibiting their DNA methylation. Concurrent low expression of TET1 and TIMP2 or TIMP3 correlates with advanced node status in clinical samples. Together, these results illustrate a mechanism by which TET1 suppresses tumor development and invasion partly through downregulation of critical gene methylation.

作者简介：

石雨江

博士，教授，复旦生物医学研究院表观遗传学中心PI
1990年毕业于武汉大学生物系，获理学学士学位。2000年毕业于美国佛罗里达大学，获博士学位。2000年—2005年在美国哈佛大学从事博士后研究。2005年起在哈佛大学医学院担任Assistant Professor。已发表SCI论文20余篇。