PNAS：乳腺癌转移之谜

　　

生物通报道：乳腺癌转移或扩散至全身的第一步是癌细胞侵入连接乳腺与周围淋巴结的淋巴管，而乳腺癌致死的主要原因就是癌转移。然而，人们还并不了解怎样对这一过程进行干预才能延长乳腺癌患者的寿命。Johns Hopkins大学的研究者们在乳腺癌小鼠模型中发现，癌细胞在低氧环境下生存的关键蛋白会促使癌细胞进入淋巴系统，该文章提前发表在九月十日Proceedings of the National Academy of Sciences的网络版上。

与所有实体瘤癌症一样，乳腺癌细胞生长得非常密集并最终会导致细胞缺氧。为了生存，癌细胞会激活缺氧诱导因子HIF-1来诱发心血管形成。“我们已知HIF-1水平升高与肿瘤血管增多以及患者死亡率高有关，”Johns Hopkins大学细胞工程研究所的医学教授Gregg Semenza博士说。“而现在我们发现HIF-1的活性会直接导致乳腺癌细胞扩散进入淋巴管。”

研究人员给小鼠注入人类乳腺癌细胞，如果不进行干预，这些癌细胞就会形成肿瘤并扩散至肺部。此前，研究团队发现干扰小鼠的HIF-1能够减少原发性肿瘤的形成并且防止癌细胞通过血管扩散至肺部。“因此我们很自然地想到阻断HIF-1可能也会影响癌细胞的淋巴结转移，”他说。

他们下调了人类乳腺癌细胞中的HIF-1蛋白水平，再将其注入到小鼠体内，随后在24天后检测这些小鼠的淋巴结是否存在扩散的人类乳腺癌细胞。研究显示，癌细胞HIF-1水平低的小鼠淋巴结中乳腺癌细胞比对照组减少了76%，说明HIF-1蛋白参与了乳腺癌细胞扩散进入淋巴结的过程。

Semenza的研究团队将人类乳腺癌细胞暴露在低氧环境下，检测涉及淋巴管生长的哪些基因与HIF-1有关，以便更好的了解HIF-1的作用机制。他们发现在缺氧情况下，血小板源生长因子PDGF-B基因的活性增加到了通常的5倍。而细胞实验也证实，HIF-1蛋白的确能够与PDGF-B基因结合并开打开该基因。研究人员进一步对PDGF-B基因的作用机制进行研究，发现乳腺癌细胞生成的PDGF-B is pumped out of the cell并且刺激淋巴管生长。

用阻断HIF-1活性的地高辛或者抗癌药物imatinib治疗小鼠，可以使肿瘤减小78%且淋巴结癌转移减少94%。不过研究人员强调，还需要进行更多的研究工作才能最终决定这些药物是否能够有效治疗乳腺癌患者。

“我们对于这些结果感到非常兴奋，我们首次发现了HIF蛋白直接参与了乳腺癌细胞的淋巴结转移，”Semenza说。“并且为靶标HIF-1或PDGF-B的乳腺癌临床治疗方案提供了实验支持。”今年晚些时候，Johns Hopkins大学肿瘤中心将会展开地高辛治疗乳腺癌患者的研究。

（生物通编辑：叶予）