中国医学科学院Nature Genetics揭示食管癌易感基因

近日来自中国医学科学院肿瘤研究所、哈佛大学公共卫生学院等10多家机构的研究人员通过全基因组关联分析鉴别了多个全新的中国人群食管鳞状细胞癌易感位点，并分析了基因与环境之间的相互作用，相关研究论文于9月9日在线发表在国际顶级专业期刊《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

　　

生物通报道 近日来自中国医学科学院肿瘤研究所、哈佛大学公共卫生学院等10多家机构的研究人员通过全基因组关联分析鉴别了多个全新的中国人群食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma)易感位点，并分析了基因与环境之间的相互作用，相关研究论文于9月9日在线发表在国际顶级专业期刊《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院的林东昕教授是这篇文章的通讯作者。他曾系统地研究了致癌物代谢、DNA修复、细胞周期和凋亡控制、肿瘤免疫等系统的基因遗传变异与肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、结-直肠癌等常见肿瘤发生和发展的关系，在癌症研究领域作出了重要的贡献。2006年至今已发表研究论文100多篇，其中发表在Nat Genet, J. Exp. Med等著名或重要的国际专业期刊论文70多篇，论文被引用900多次。

作为世界上最常见的六大恶性肿瘤病之一，食管癌因早期无明显特异的临床症状，大多数患者发现确诊已到中晚期，5年生存率只有10%左右，但早期食管癌患者5年生存率可达90%以上。食管癌从组织病理学类型可分为鳞状细胞癌和腺癌。在中国的食管癌主要是鳞状细胞癌，约占95%。对食管癌的病因国内外以往都有许多研究，结论虽然不完全一致，但吸烟和重度饮酒是很明确的食管癌危险因素。此外还有研究报道暴露于特定化学致癌物、某些营养素缺乏也与食管癌有关。尽管环境因素和生活方式被认为是食管癌乃至其他一些消化道肿瘤的病因因素，但同样有这些因素的人群中只有少量个体发病。这表明食管癌的发生还跟患者自身的遗传因素有很大关系，可能是环境与遗传共同作用的结果。因此通过研究来揭示导致食管癌发生的个人遗传因素，对寻找早期检测和诊断的生物标记以及治疗的潜在靶点无疑具有重要的意义。

在这篇文章中，为了阐明食管鳞状细胞癌发生发展的遗传病因，研究人员对2,031例食管鳞状细胞癌患者和2,044个正常对照组进行了全基因组遗传变异的关联研究，并分析了全基因组基因与环境的相互作用。进而在独立的一组8,092个食管鳞状细胞癌患者和8,620个正常对照中进行了验证，确定了9个新的食管鳞状细胞癌易感位点，其中七个分别定位在4q23、16q12.1、17q21、22q12、3q27、17p13 和18p11染色体区域，具有显著的边际效应；另外两个定位在2q22 和13q33染色体区域，只在基因与饮酒相互作用中具有显著相关性。4q23位点内的变异，包括ADH基因簇，每一个与食管鳞状细胞癌风险具有相关性的均与饮酒有显著的相互作用。研究人员还证实了12q24上ALDH2位点与食管鳞状细胞癌的相关性，且联合分析显示具有ADH1B和ALDH2风险等位基因的饮酒者相比于没有这些等位基因的饮酒者食管鳞状细胞癌风险增加了4倍。

新研究阐明了食管鳞状细胞癌风险的直接遗传贡献因子，以及通过与饮酒的相互作用促成食管鳞状细胞癌的遗传因子。这些这些研究结果推进了对食管鳞状细胞癌发生发展机制的认识，同时也为食管鳞状细胞癌的预防和治疗提供了潜在的靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Genome-wide association analyses of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese identify multiple susceptibility loci and gene-environment interactions

We conducted a genome-wide association study (GWAS) and a genome-wide gene-environment interaction analysis of esophageal squamous-cell carcinoma (ESCC) in 2,031 affected individuals (cases) and 2,044 controls with independent validation in 8,092 cases and 8,620 controls. We identified nine new ESCC susceptibility loci, of which seven, at chromosomes 4q23, 16q12.1, 17q21, 22q12, 3q27, 17p13 and 18p11, had a significant marginal effect (P = 1.78 × 10−39 to P = 2.49 × 10−11) and two of which, at 2q22 and 13q33, had a significant association only in the gene–alcohol drinking interaction (gene-environment interaction P (PG × E) = 4.39 × 10−11 and PG × E = 4.80 × 10−8, respectively). Variants at the 4q23 locus, which includes the ADH cluster, each had a significant interaction with alcohol drinking in their association with ESCC risk (PG × E = 2.54 × 10−7 to PG × E = 3.23 × 10−2). We confirmed the known association of the ALDH2 locus on 12q24 to ESCC, and a joint analysis showed that drinkers with both of the ADH1B and ALDH2 risk alleles had a fourfold increased risk for ESCC compared to drinkers without these risk alleles. Our results underscore the direct genetic contribution to ESCC risk, as well as the genetic contribution to ESCC through interaction with alcohol consumption.

作者简介：

林东昕

研究员(教授)、博士生导师。现任中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤研究所病因及癌变研究室主任，癌发生及预防分子机理北京市重点实验室主任；北京协和医学院学术委员会委员，北京大学医学部学术委员会委员，分子肿瘤学国家重点实验室学术委员。1986年北京医科大学研究生毕业。1988年8月至1990年6月先后在法国国家科学研究中心肿瘤研究所和世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC)，1990年7月至1994年8月在美国国家毒理学研究中心分子流行病学研究室从事肿瘤基础研究。1995到肿瘤医院肿瘤研究所工作。国家杰出青年科学基金获得者(1998年)；卫生部有突出贡献中青年专家(2003-2004年度)；国务院颁发政府特殊津贴专家(2001年)。

学术兼职：中国抗癌协会理事、肿瘤病因专业委员会主任委员，中国吸烟与健康协会理事；国际专业期刊《Cancer　Epidemiology　Biomarkers　&　Prevention》、《Pharmacogenetics　and　Genomics》、《Biomedical and Environmental Sciences》，国内专业期刊《中华肿瘤杂志》、《肿瘤防治杂志》、《癌症》、《肿瘤研究与临床》、《医学分子生物学杂志》、《癌变畸变突变》编委。研究领域：常见肿瘤发生发展及其遗传易感性的分子机制；肿瘤分子流行病学；个体化医学。曾承担和正在承担国家“973”重大基础研究规划、国家“863”高技术项目、国家自然科学基金重大项目、国家自然科学基金重点项目、国家杰出青年科学基金项目、国家医学科技攻关项目、国家自然科学基金项目、北京市科委重大项目、教育部跨世纪优秀人才基金项目、海外青年学者合作研究项目等重要的科研项目。
主要学术贡献：较系统地研究了致癌物代谢、DNA修复、细胞周期和凋亡控制、肿瘤免疫等系统的基因遗传变异与肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、结-直肠癌等常见肿瘤发生和发展的关系。至今已发表研究论文140多篇，其中发表在包括Nat Genet，J Exp Med，JNCI，Gastroenterology，Cancer　Res等著名或重要的国际专业期刊的论文120多篇，全部论文被引用3000余次。研究成果获2006年国家自然科学奖二等奖、2008年国家科技进步奖二等奖。发表在Nature　Genetics的文章(Sun　et　al, 2007;39:605–613)被评为2007年度中国基础研究十大新闻。培养的博士研究生已有3人获全国优秀博士学位论文。