PNAS：生物钟与热点信号通路

Salk生物研究所发现了扰乱生物钟与炎症反应增加之间的分子关联。研究人员发现缺少一个关键性生物钟成分隐花色素cryptochrome (CRY)会激活NF-kB信号通路使机体内炎症分子的水平升高。该文章发表在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。

　　

生物通报道：众所周知扰乱机体昼夜节律会对机体产生负面影响。实际上也的确如此，那些生物钟被打乱的夜班工作者更容易患上糖尿病、肥胖症和癌症。

Salk生物研究所发现了扰乱生物钟与炎症反应增加之间的分子关联。研究人员发现缺少一个关键性生物钟成分隐花色素cryptochrome (CRY)会激活一个信号系统使机体内炎症分子的水平升高。该文章发表在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。

“有证据显示低级别的持续发炎可能引发糖尿病、肥胖症和癌症等慢性疾病，”文章的资深作者，Salk生物研究所遗传学实验室教授Inder Verma说。“我们的研究显示， CRY缺失所导致的生物钟系统紊乱，足以造成炎症蛋白的持续表达，导致低级别的慢性炎症。”

Cryptochrome是生物钟活性的刹车，它负责每晚让我们体内的生物系统逐渐放慢节奏，而在清晨CRY暂停其抑制生物钟的作用，帮助我们提升生理机能迎接新的一天。

为了了解生物钟成分对于免疫功能的作用，科学家检测了CRY缺陷型小鼠下丘脑（负责生物钟调控的大脑区域）中炎症介质的表达。与对照组相比，这些基因敲除小鼠体内的特定炎症蛋白（细胞因子）表达显著提高，其中包括白介素-6和肿瘤坏死因子TNF-α.

“我们的研究显示，cryptochrome缺乏会激活这些促炎症分子，说明cryptochrome具有调控炎症细胞因子表达的作用，”文章另一位资深作者，Salk生物研究所调控生物学实验室副教授Satchidananda Panda说。

此外，研究人员还发现CRY缺乏激活了NF-kB通路。CRY1能结合腺苷环化酶并抑制cAMP的合成。当CRY蛋白缺失，无法继续抑制cAMP的合成，从而使cAMP水平升高且蛋白激酶A活性增加，结果是p65的S276位点被磷酸化激活了NF–κB。

NF–κB这一分子信号通路控制着炎症反应中的许多基因。NF-kB是细胞质中的一种蛋白复合体，在那里并不起作用。当NF-kB被激活后，它会转移到细胞核中，在那里结合并启动炎症基因。这种基因调控受到了严格的控制，但它们的表达不会被完全关闭，而这种残余的低量表达会引发炎症。

“该通路每次启动，机体中都会留有残余的炎症，”文章第一作者Rajesh Narasimamurthy说。“久而久之，这些残余炎症逐渐累积，会引发如糖尿病和肥胖症等炎症相关疾病。”

有研究显示，抑制NF-kB通路的活性可能作为这些疾病的治疗手段。例如，在多发性骨髓瘤的癌细胞中NF-kB自动激活，影响了抗感染的骨髓瘤浆细胞并允许癌细胞增殖。相应药物能通过降解NF-kB来治疗这种疾病。

目前研究人员正在寻找短期抑制NF-kB活性的方法来治疗糖尿病等疾病。他们警告说，对这一通路的任何长期抑制都可能引起慢性感染。“我们希望找到改变这其活性的分子，着重寻找小分子抑制物来治疗疾病。”Verma补充道。

生物通编辑：叶子

生物通推荐原文摘要：

Circadian clock protein cryptochrome regulates the expression of proinflammatory cytokines

Chronic sleep deprivation perturbs the circadian clock and increases susceptibility to diseases such as diabetes, obesity, and cancer. Increased inflammation is one of the common underlying mechanisms of these diseases, thus raising a hypothesis that circadian-oscillator components may regulate immune response. Here we show that absence of the core clock component protein cryptochrome (CRY) leads to constitutive elevation of proinflammatory cytokines in a cell-autonomous manner. We observed a constitutive NF–κB and protein kinase A (PKA) signaling activation in Cry1−/−;Cry2−/− cells. We further demonstrate that increased phosphorylation of p65 at S276 residue in Cry1−/−;Cry2−/− cells is due to increased PKA signaling activity, likely induced by a significantly high basal level of cAMP, which we detected in these cells. In addition, we report that CRY1 binds to adenylyl cyclase and limits cAMP production. Based on these data, we propose that absence of CRY protein(s) might release its (their) inhibition on cAMP production, resulting in elevated cAMP and increased PKA activation, subsequently leading to NF–κB activation through phosphorylation of p65 at S276. These results offer a mechanistic framework for understanding the link between circadian rhythm disruption and increased susceptibility to chronic inflammatory diseases.