Cell子刊：癌症研究热点通路中的新机制

两组研究团队共同发现了控制癌症相关基因激活的关键性新分子机制，研究显示抑制性Smad蛋白的特殊结构域能够直接与靶点结合，并且这种结合是结构性的。而这种情况与受体激活的Smad蛋白刚好相反，受体激活的Smad蛋白首先被磷酸化激活，在其完成了转录功能后再被贴上降解标签。文章于八月二十三日被发表在Cell子刊Structure杂志上。

　　

生物通报道：巴塞罗那生物医学研究院IRB和纽约MSKCC癌症医疗中心的两组研究团队共同发现了控制癌症相关基因激活的关键性新分子机制。

通过详细的结构和生化研究，研究人员识别了Smad蛋白家族中的关键结构域，其结合决定了由TGF-beta和BMP信号传导级联反应控制的基因转录是被激活还是被抑制。这种过程对于有机体和组织的维持和正常发育非常重要。

研究人员发现抑制性Smad蛋白的特殊结构域能够直接与靶点结合，并且这种结合是结构性的。而这种情况与受体激活的Smad蛋白刚好相反，受体激活的Smad蛋白首先被磷酸化激活，在其完成了转录功能后再被贴上降解标签。文章于八月二十三日被发表在Cell子刊Structure杂志上。

Smad是TGF-beta和BMP激素信号通路中的关键蛋白，帮助控制干细胞多能性及其分化，并参与多细胞生物的维持和正常发育。在该研究中，研究人员分析了TGF-beta信号传导的抑制蛋白Smad7与该信号传导级联中重要分子的相互作用，包括三种泛素连接酶和一种转录辅助因子YAP。研究显示，这四种蛋白都与Smad7的同一个区域结合，研究人员量化了这些相互作用的亲和度。

此前，研究人员曾分析了一类类似蛋白，受体激活的Smad。他们发现，这些蛋白在参与转录前都要先经历磷酸化过程。而在这项针对抑制性Smad的新研究中，磷酸化的分子过程不再是必须的，上述四种蛋白都能够直接结合靶点，且这种结合是结构性的。

TGF-beta通路受到的调控非常严格，这一调控包括一个反馈过程。通过该反馈过程，两类Smad蛋白在同一个信号传导级联反应中扮演着互补的角色。依据细胞或组织的不同类型以及有机体的生理需要，这两类Smad蛋白分别对基因转录进行抑制和激活。在绝大多数生物过程中，二者的微妙平衡都非常关键，而不受控制的基因转录是癌症等严重疾病的标志。这一最新研究有助于科学家们了解机体维持平衡的机制。

巴萨罗那IRB的研究团队结合多种生物物理学和分子生物学技术，在原子水平揭示了蛋白的结构域。“问题在于，我们的研究是在体外观察整个蛋白中的小区域，脱离了蛋白的细胞环境。通过核磁共振等技术，我们能够分析蛋白结合位点的原子细节。然而证实由于放大倍数太高，我们无法了解在细胞中该相互作用对于蛋白整体的功能异位着什么。”领导该团队的Maria Macias说。

而MSKCC的研究团队使用哺乳动物细胞和全长蛋白，对Macias得到的每一个构象改变进行了研究，分析这些改变在细胞中引起的效果。“将微观细节与整体结合是一个艰巨的任务，也是理解生物过程实质和分析疾病机制的关键，”该团队领导者，霍华德·休斯医学研究所HHMI研究员Joan Massagué说。“在出现问题时，基础生物过程中重要分子的详细结构信息（正如本研究所提供的），能够帮助人们决定分析方向，并采取相应的控制措施。”

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Structural Basis for the Versatile Interactions of Smad7 with Regulator WW Domains in TGF-β Pathways

Transforming growth factor (TGF)-β and BMP signaling is mediated by Smads 15 (R-Smads and Co-Smads) and inhibited by Smad7, a major hub of regulation of TGF-β and BMP receptors by negative feedback and antagonistic signals. The transcription coactivator YAP and the E3 ubiquitin ligases Smurf1/2 and Nedd4L target R-Smads for activation or degradation, respectively. Pairs of WW domain in these regulators bind PY motifs and adjacent CDK/MAPK and GSK3 phosphorylation sites in R-Smads in a selective and regulated manner. In contrast, here we show that Smad7 binds YAP, Smurf1, Smurf2, and Nedd4L constitutively, the binding involving a PY motif in Smad7 and no phosphorylation. We also provide a structural basis for how regulators that use WW domain pairs for selective interactions with R-Smads, resort to one single versatile WW domain for binding Smad7 to centralize regulation in the TGF-β and BMP pathways.