Cell子刊：首张致癌EB病毒注释图谱

　　

生物通报道  来自美国威斯达研究所和纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)的研究人员联手发布了第一个艾伯斯坦-巴尔病毒（EBV）的注释图谱，生成了对潜伏感染过程中病毒基因组与人类宿主互作最广泛的研究。EB病毒被认为导致了1%的人类癌症，在近100%的感染成人中都会建立一种潜伏感染。

图谱的目的是引导研究人员朝着新的手段构建对抗EBV潜伏感染和与如B细胞淋巴瘤、胃癌和鼻咽癌等潜伏EBV感染相关癌症的治疗。该项目提供了最好的观测EBV如何与它的宿主细胞基因和蛋白互作。注释EBV“表观基因组”图谱列出了添加到EBV DNA随着传递给新的EBV病毒拷贝的蛋白质和化学修饰。

作为EBV基因组的补充，该图谱描述了表观基因组学（所有添加到EBV DNA上一同传递到新的EBV病毒拷贝的蛋白质和化学修饰）以及转录组（由EBV DNA生成的所有RNA转录物的目录，或是编码为蛋白质或是作用直接调控DNA）。研究人员发现了许多病毒DNA与宿主间新的互作点，突显了病毒广泛的共进化，指出了未来癌症和抗病毒药物潜在的靶点。

“EB是一种与许多癌和淋巴瘤相关的人类肿瘤病毒，它的调控机制是我们需要详细了解的。EBV图谱为如何分析一个完全的、完整的基因组提供了一个有益的指导，”威斯达研究所化学生物学和转化医学中心主任、分子医学和翻译研究教授Paul Lieberman博士说。

该报告在线发布在《细胞宿主与微生物》（Cell Host & Microbe）杂志上，所有原始和加工数据输入生成的图谱可通过Lieberman实验室在线免费获取。

Lieberman 说：“EBV是一种寄生生物，但它也是一种独立的有机体如果它要繁殖和生存就需要遵守一般的调控规则和动态。一切都整合在这样一个小的基因组中，只包含90个左右的基因，但决定其生存的元件也适用于我们的基因组和许多其他的生物体。

EB病毒感染发生在咽喉、鼻窦和肠道的上皮细胞中，但是长期驻留却是在免疫系统中负责记忆病原体并生成抗体的长期记忆B细胞中。一旦进入细胞，病毒DNA实际上就变成了一条微型染色体，与人类染色体一起茁壮成长，并依赖于人类染色体利用的相同的基因阅读和调控机制。由于病毒在宿主细胞中建立工厂（如果细胞中其他条件许可），它有可能引起细胞癌变。实际上，图谱计划证实了最具有“活性”的EBV基因组通常存在于大多数癌细胞系中。

该EB病毒图谱描述了超过60种人类转录因子（结合在EBV基因组上的人类蛋白，控制了如何调控病毒基因），许多都是从前未知与EBV存在相互作用的。根据Lieberman所说一个新发现的因子Pax5尤其有趣，因为这一基因对B细胞如何重排染色体形成新的独特的抗体负主要责任。

EBV图谱计划是由纪念斯隆-凯特林癌症中心的Aaron Arvey博士发起，Arvey是研究的共同作者、纪念斯隆-凯特林研究所计算生物学计划成员Christina Leslie博士实验室的博士生。在为“DNA元件的百科全书”（Encyclopedia of DNA Elements, ENCODE）协会分析数据时，国家人类基因组研究所的多机构项目建立了人类细胞相互作用及调控它们基因所有方式的一个综合列表，Arvey也收集了与EBV相关的数据，他在细胞中研究了维持稳定感染的EBV。

在他的推动下，Leslie实验室开始与威斯达研究所的Lieberman展开合作，威斯达研究所开展病毒以及与癌症关系研究已超过20年。该计划涉及研究700组来自超过50个感染EBV的单独B细胞系的遗传数据。Leslie实验室从事开展数据收集工作，而Lieberman实验室完成实验验证支持他们的结果。

Leslie 说：“论文中绝大部分的数据来自诸如ENCODE和HapMap计划完成的大规模新一代测序试验。我们的研究极其依赖于不带偏倚特性的测序数据（因为我们能够与EBV基因组一起检测到转录因子结合位点和组蛋白修饰，和来自人类测序试验的病毒转录物）以及大型公共数据集。”

尽管不直接附属于ENCODE，EBV图谱计划从ENCODE生成的数据中获益不少。根据Leslie所说，事实是他们能够获得EBV表观基因组和转录组这样详细的特征描述主要来自于凸显这些大型数据资源价值的公共数据。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

An Atlas of the Epstein-Barr Virus Transcriptome and Epigenome Reveals Host-Virus Regulatory Interactions

Epstein-Barr virus (EBV), which is associated with multiple human tumors, persists as a minichromosome in the nucleus of B lymphocytes and induces malignancies through incompletely understood mechanisms. Here, we present a large-scale functional genomic analysis of EBV. Our experimentally generated nucleosome positioning maps and viral protein binding data were integrated with over 700 publicly available high-throughput sequencing data sets for human lymphoblastoid cell lines mapped to the EBV genome. We found that viral lytic genes are coexpressed with cellular cancer-associated pathways, suggesting that the lytic cycle may play an unexpected role in virus-mediated oncogenesis. Host regulators of viral oncogene expression and chromosome structure were identified and validated, revealing a role for the B cell-specific protein Pax5 in viral gene regulation and the cohesin complex in regulating higher order chromatin structure. Our findings provide a deeper understanding of latent viral persistence in oncogenesis and establish a valuable viral genomics resource for future exploration.