Nature特写：干细胞领军人物

　　

生物通报道  在2010年的12月，一项普通的审查一篇科学论文的任务突然让伦敦大学学院的眼科专家Robin Ali感到了异常的兴奋。“我绕着我的房间奔跑，挥舞着手稿，”他回忆说。这篇论文描述了一团胚胎干细胞如何生长为了一个圆形杯状视网膜组织。在生长的胚胎中称作视杯（optic cup）的结构形成了眼的后部。但这次是在一个培养皿中，论文附带的视频显示该结构慢慢地萌芽和生长。对于20年来致力于视力修复工作的Ali而言，其意义是直接的。“我很清楚这是一个里程碑式的论文。他改变了这一领域，”Ali说。

他就是日本神户理化学研究所进化生物学中心的干细胞生物学家Yoshiki Sasai。Sasai因其将神经干细胞诱导生成精细结构的巧妙才能让许多研究者们留下了深刻印象。他曾经培育出视杯、大脑皮层精细组织层和初级的生成激素的垂体。他现在正在培育小脑——协调运动和平衡的脑结构。“这些论文是近年来最令人着迷的系列干细胞论文，”布鲁塞尔自由大学干细胞科学家Luc Leyns说。

Sasai的工作不仅是组织工程学：他解决了数十年来困扰发育生物学家的一系列问题。胚胎增殖干细胞如何天衣无缝地自我组织成机体和脑的复杂结构？组织形成是由细胞内在的遗传程序所驱动，还是通过来自邻近组织的外部信号所形成？将直觉与患者试验和错误相结合，Sasai发现这需要两者之间的一个微妙平衡：他调整了提供细胞物理和化学信号的受控环境，但同时也确保了细胞能够完全自由地“做自己的事情”，并自我组织形成组织。他有时将自己称作日本的月老，知道将两个陌生人召集到一起，将他们单独留下。他说：“它们知道要做什么。它们以一种微妙的方式互动，如果外部信号太强，它就会覆盖内部的。”

Sasai的工作能够找到医疗用途。在三维空间中重演胚胎发育，结果生成了临床有用的细胞例如光感受器，相比二维培养物更丰富更有效，将它们放置在反映人体的体系结构中，Sasai和他的合作者们正在竞相将实验室培育的视网膜植入到小鼠、猴子和人体内。Sasai认为二维培养物中成熟的干细胞有可能导致“新一代”的治疗，但是他的方法将促成“下下一代”的治疗。

自作主张

行为僵硬、态度拘谨，尽管如此Sasai还是在国际座谈会后他的研究所举办的宴会上与一个鸡尾酒调酒师一起上演了一场戏剧性的演出。“我的第二份工作是酒保，”他说这话时脸上没有一丝微笑。然而他在96孔培养板中混合的鸡尾酒却为他赢得了科学赞誉。

和他家的许多成员一样，Sasai学习的是医学。但是他很快就因缺乏对该领域，尤其是神经疾病的基本理解而感到灰心丧气。“不知道大脑，医生对于患者没有什么帮助，治疗都是表面的，”他回忆说。看起来没有比研究胚胎中大脑形成和褶皱更好的方式来了解大脑。Sasai 说“它是复杂的，复杂的系统通常是混乱的。但它却是最有序的一个。”Sasai希望了解这一复杂的系统是如何受到控制的。

一个众所周知的难题是Spemann organizer，脊椎动物胚胎中诱导周围细胞变成神经组织的节点。自1924年发现它以来这一organizer如何作用一直是一个谜题。为了弄清它，Sasai接受了加州大学洛杉矶分校的博士后职位。Sasai处于一个艰难的开始，在去加州途中的一个飞机场，Sasai被抢走了他的钱和护照。但他的科学努力很快得到了回报。“他更换了护照，并在一个月内生成了给予我们著名基因chordin的克隆，”他的导师、发育生物学家Eddy De Robertis说。

Sasai和同事们发现chordin是由Spemann organizer释放的一个关键发育信号。并没有推动邻近细胞成为神经元，他们发现chordin阻断了将它们转变为其他细胞类型的信号。这一工作帮助建立了神经诱导的默认模型：其概念是没有其他信号，胚胎细胞将按照内部程序成为神经细胞。

在上世纪90年代末，胚胎干细胞科学家们也在寻找这些信号。他们希望将干细胞转变为成熟细胞类型，尤其是神经元，这将有可能促成治疗。Sasai说问题在于科学家们普遍“推动过猛，扰乱了系统。”Sasai知道在胚胎中，从系统中减去信号最重要的，不要扰乱它。“我们试图减少外部的信号，”他说。

Sasai建立了一个围绕哲学的实验系统。他抛弃了通常添加到生长胚胎干细胞中的血清，其包含有未确定特征的生长因子和其他信号分子。他还去除了物理信号，例如与培养皿塑料表面的接触，使得胚胎干细胞自发形成称作胚体的漂浮聚集物。“如果它们贴壁，它们就像囚犯，不能将它们的欲望付诸行动，”他说。在没有这些支持系统的条件下维持细胞活性是一个挑战，经过五年的细致实验后，Sasai发布了他的无血清胚状体培养物并在后来为此申请了专利。这种培养物是一种简化的生命支持系统将成分恰到好处地混合确保了细胞生存。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tissue engineering: The brainmaker

In December 2010, Robin Ali became suddenly excited by the usually mundane task of reviewing a scientific paper. “I was running around my room, waving the manuscript,” he recalls. The paper described how a clump of embryonic stem cells had grown into a rounded goblet of retinal tissue. The structure, called an optic cup, forms the back of the eye in a growing embryo. But this one was in a dish, and videos accompanying the paper showed the structure slowly sprouting and blossoming. For Ali, an ophthalmologist at University College London who has devoted two decades to repairing vision, the implications were immediate. “It was clear to me it was a landmark paper,” he says. “He has transformed the field.”