Science：知冷知热的时钟

来自瑞士日内瓦大学的Ueli Schibler教授揭示了一个身体体温节律影响“时钟基因”表达和同步局部振荡器的分子机制。该研究是与洛桑联邦理工学院（EPFL）的一个研究小组合作完成，还揭示了一种参与解毒和药物代谢的蛋白DBP生成是如何受到每日温度变化的调节的。这一研究发布在8月23日的《科学》（Science）杂志上。

　　

生物通报道 来自瑞士日内瓦大学的研究人员揭示了响应温度变化时钟基因的分子齿轮。

在我们的身体中许多的过程在白天以一种有规律的模式波动。这些昼夜节律（或每天）变化可能是由存在于我们细胞中的局部振荡器或定位在脑部的主起搏器控制的全身性信号所驱动。

来自瑞士日内瓦大学的Ueli Schibler教授揭示了一个身体体温节律影响“时钟基因”表达和同步局部振荡器的分子机制。该研究是与洛桑联邦理工学院（EPFL）的一个研究小组合作完成，还揭示了一种参与解毒和药物代谢的蛋白DBP生成是如何受到每日温度变化的调节的。这一研究发布在最新一期（8月23日）的《科学》（Science）杂志上。

我们许多的生理功能，例如心跳频率、激素分泌或体温都受到内部时钟的调控。我们身体中的大部分细胞都具有一个内部时钟，它由一组“时钟基因”形成显示出周期性活动，每隔24小时达到一个高峰。这些局部振荡器通过定位于脑的一个中心起搏器达到同步。中心起搏器通过光线-黑暗周期循环来适应物理时间。

主时钟还控制发送给附属振荡器的协调信号。“体温变化构成了这些每日重设的信号之一，但我们并不知道它如何发挥功能，”日内瓦大学分子生物学系教授Ueli Schibler解释说。为了阐明这一问题，研究小组开发了一种系统使细胞暴露于受刺激的体温循环中.。

一种标记活细胞的遗传工程学技术

“我们发现温度循环调节了一种叫做CIRP蛋白的节律性表达，这一分子是每日时钟基因有力激活的必要条件，”文章的首作者Jörg Morf,说。与大部分调控蛋白相反，CIRP通过直接结合它们控制了基因的表达，CIPR通过附着到基因转录物RNAs上在下游起作用。

与洛桑联邦理工大学的Felix Naef研究小组合作，研究人员随后利用他们开发的尖端的遗传工程技术鉴别了活细胞中几乎所有的CIRP靶RNAs。这一成果允许在特定的时间标记转录组（所有基因转录的RNAs）。“在细胞中CIRP结合了编码不同昼夜节律振荡器蛋白的转录物，提高了它们的稳定性，使得它们累积，”Ueli Schibler评论说。他们实验的敏感性甚至使得研究小组能够定位和计数一个靶昼夜节律基因Clock的每个RNA分子。

对解毒和药物代谢的影响

该系统的功能有点像一个发条：温度变化诱导CIRP节律性生成，转而增进昼夜节律振荡器基因的循环激活。在人类，在早上和傍晚间观察到的1°C体温的差异都呈现出新的意义。“我们近期证实这样的小波动足以同步细胞振荡器，”生物学家们报告说。

受到CIRP控制的这些生化齿轮中有一个诱导了参与解毒和药物代谢的蛋白DBP的循环累积。“有些抗癌药物在早上给予患病的小鼠可导致100%的死亡率，而在晚上接受同样剂量的小鼠却全部存活了下来。这表明了内部时钟影响药物的效应和毒性到了什么样的程度，”Ueli Schibler说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Cold-Inducible RNA-Binding Protein Modulates Circadian Gene Expression Posttranscriptionally

In mammalian tissues, circadian gene expression can be driven by local oscillators or systemic signals controlled by the master pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. We show that simulated body temperature cycles, but not peripheral oscillators, controlled the rhythmic expression of cold-inducible RNA-binding protein (CIRP) in cultured fibroblasts. In turn, loss-of-function experiments indicated that CIRP was required for high-amplitude circadian gene expression. The transcriptome-wide identification of CIRP-bound RNAs by a biotin-streptavidin–based crosslinking and immunoprecipitation (CLIP) procedure revealed several transcripts encoding circadian oscillator proteins, including CLOCK. Moreover, CLOCK accumulation was strongly reduced in CIRP-depleted fibroblasts. Because ectopic expression of CLOCK improved circadian gene expression in these cells, we surmise that CIRP confers robustness to circadian oscillators through regulation of CLOCK expression.