Cell新发现颠覆表观遗传传统认知

　　

生物通报道  来自美国托马斯杰斐逊大学的一个研究团队获得了关于组蛋白修饰作用相反的证据。在一项果蝇胚胎研究中，他们发现亲代的甲基化组蛋白并没有转移给子代DNA。相反，在DNA复制后，由新合成的未修饰组蛋白组装成了新的核小体。相关论文发布在8月23日的《细胞》（Cell）杂志上。

托马斯杰斐逊大学生物化学和分子生物学教授、费城杰斐逊金梅尔癌症中心成员Alexander M. Mazo 博士说：“基本上，在DNA复制过程中所有的组蛋白都离开，未修饰的新组蛋白进来。话句话说，我们发现组蛋白修饰蛋白质隐藏在了整个复制DNA途中，而非当前认为的组蛋白‘跳过’了这一过程。”

他继续说：“这篇文章告诉我们这些组蛋白修饰蛋白不知为何能够经受DNA复制机器的通过。它们仍然坐在它们的反应结合位点，并很有可能它们重建了组蛋白修饰，最终确定了染色质结构使得靶基因激活或抑制。”

由于看起来这些组蛋白修饰蛋白——维持基因表达的Trithorax-group (TrxG)和在基因表观沉默中起作用的Polycomb-group (PcG)——在新组装的未甲基化组蛋白上重建了组蛋白密码，研究小组认为它们有可能充当了表观遗传标记。

表观遗传学是指在基因组的水平上研究不改变DNA序列而通过表观遗传修饰调控基因表达改变的学科。由于被认为有可能解释衰老、人类发育和如癌症、心脏病和精神疾病等疾病起源的机制，近年来表观遗传学标记成为了一个重要的焦点。

根据如今广泛接受的应用模式，甲基化组蛋白的尾部通过松开或紧固核小体结构，“开启”或“关闭”DNA中的基因，因此改变转录因子和其他蛋白与DNA的可接近性。

Mazo 博士说：“人们认为在复制过程中所有东西都会从DNA清除掉，这些甲基化的组蛋白充当了表观遗传标记，因为人们相信它们快速从亲代DNA跳到了子代DNA。但却没有试验证据来支持这一理论。”

研究人员采用了染色质免疫沉淀（ChIP）检测，并开发出了几种新方法分析蛋白质与新合成DNA的相互作用，追踪了修饰和未修饰组蛋白，以及非组蛋白确定了从DNA最初分离通过不同的胚胎阶段它们的存在和作用。

新的数据表明TrxG 和 PcG而非甲基化蛋白整个复制过程中仍与DNA结合在一起，这有可能对于科学家们研究表观遗传标记的途径产生重要的影响。

根据Mazo博士所说，评估哪些非组蛋白随着DNA复制仍然稳定地与DNA上的位点相结合，而非侧重于多种类型的修饰组蛋白，有可能更为实用，因为它们有可能通过恢复子细胞中组蛋白的修饰状态携带了必要的表观遗传信息。

“了解在哺乳动物中核小体装配的方式是否与果蝇胚胎中的相似，以及在发育和疾病的细胞分化过程中这些机制是否仍未发生改变也是非常重要的，”他补充说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TrxG and PcG Proteins but Not Methylated Histones Remain Associated with DNA through Replication

Propagation of gene-expression patterns through the cell cycle requires the existence of an epigenetic mark that re-establishes the chromatin architecture of the parental cell in the daughter cells. We devised assays to determine which potential epigenetic marks associate with epigenetic maintenance elements during DNA replication in Drosophila embryos. Histone H3 trimethylated at lysines 4 or 27 is present during transcription but, surprisingly, is replaced by nonmethylated H3 following DNA replication. Methylated H3 is detected on DNA only in nuclei not in S phase. In contrast, the TrxG and PcG proteins Trithorax and Enhancer-of-Zeste, which are H3K4 and H3K27 methylases, and Polycomb continuously associate with their response elements on the newly replicated DNA. We suggest that histone modification enzymes may re-establish the histone code on newly assembled unmethylated histones and thus may act as epigenetic marks.