浙大管坤良教授最新Cell文章

　　

生物通报道：来自加州大学圣地亚哥分校，浙江大学生命科学研究院的研究人员发表了题为“Regulation of the Hippo-YAP Pathway by G-Protein-Coupled Receptor Signaling”的文章，获得了G蛋白偶联受体信号介导的Hippo-YAP途径新机制，这项研究指出了调控Hippo途径的外信号，也证明了Hippo-YAP途径是GPCR下游关键信号分支。相关成果公布在Cell杂志上。

文章的通讯作者是早年毕业于杭州大学的管坤良教授，管教授主要从事细胞生长调控、肿瘤生物学以及神经生物学的信号转导途径等方面的研究，他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉，现任加州大学圣地亚哥分校教授，浙江大学生命科学研究院兼职教授、共同院长等职务。参与研究的还包括浙江大学生命科学研究院赵斌教授。

Hippo信号通路是一条细胞抑制生长性信号通路，在进化过程中非常保守，多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo。最早研究人员在果蝇中就发现Hippo信号传导路径是调节细胞大小，器官体积的主要信号通路，之后又有研究证明这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生，特别是与癌症的发生密切相关。因而这一通路的研究不但是发育生物学的重要课题，而且对人类疾病的治疗具有指导意义。

然而迄今为止调控哺乳动物这一信号通路的上游信号仍不清楚，为了解答这一问题，在这篇文章中，研究人员通过系列实验，发现Hippo途径会受到G蛋白偶联受体GPCR信号的调控。并且血清溶血磷脂酸(LPA)和鞘氨醇磷酸酯（sphingosine-1-phosphate, S1P）能够通过G12/13偶联受体，抑制Hippo途径的激酶Lats1/2——Lats1/2的作用是磷酸化后能抑制转录辅激活因子YAP和TAZ，因此抑制了Lats1/2的作用，就能促进YAP和TAZ（癌基因蛋白）的激活（如下图）。

YAP和TAZ也参与了LPA诱导的基因表达，细胞迁移以及增殖。除此之外，研究人员还发现相比之下，胰高血糖素或肾上腺素激活的Gs偶联受体，能诱导Lats1/2激酶活性，从而阻隔了YAP的功能。

由此研究人员指出，GPCR信号能通过偶联G蛋白或者激活，或者抑制Hippo-YAP途径，这解决了关于调控Hippo途径外扩散信号的问题，也指出了Hippo-YAP途径在GPCR下游分支中的关键信号作用。

近年来关于Hippo信号传导通路的研究十分活跃，处于国际科技发展的前沿。国内也有不少研究人员聚焦于这一领域，比如赵斌教授实验室就致力于研究调控Hippo信号传导通路的分子机制以及该通路发挥生物学功能的分子机制。还有生物物理研究所脑与认知国家重点实验室袁增强研究员研究组。

去年下半年国内还成立了第一个Hippo研究联盟，这一联盟集聚了来自中国科学院，浙江大学，复旦大学，南京大学和厦门大学的Hippo研究领域的青年学者，平均年龄38岁，均具有长期在国外留学和工作的背景，在国外和回国后一直从事Hippo的相关研究并在该研究领域做出了突出的成绩。专访袁增强：共享资源 提高研发效率<BR>——记国内第一个Hippo研究联盟成立

（生物通：张迪）

原文摘要：

Regulation of the Hippo-YAP Pathway by G-Protein-Coupled Receptor Signaling

The Hippo pathway is crucial in organ size control, and its dysregulation contributes to tumorigenesis. However, upstream signals that regulate the mammalian Hippo pathway have remained elusive. Here, we report that the Hippo pathway is regulated by G-protein-coupled receptor (GPCR) signaling. Serum-borne lysophosphatidic acid (LPA) and sphingosine 1-phosphophate (S1P) act through G12/13-coupled receptors to inhibit the Hippo pathway kinases Lats1/2, thereby activating YAP and TAZ transcription coactivators, which are oncoproteins repressed by Lats1/2. YAP and TAZ are involved in LPA-induced gene expression, cell migration, and proliferation. In contrast, stimulation of Gs-coupled receptors by glucagon or epinephrine activates Lats1/2 kinase activity, thereby inhibiting YAP function. Thus, GPCR signaling can either activate or inhibit the Hippo-YAP pathway depending on the coupled G protein. Our study identifies extracellular diffusible signals that modulate the Hippo pathway and also establishes the Hippo-YAP pathway as a critical signaling branch downstream of GPCR.

人物简介：

管坤良，1963年出生于浙江桐乡，博士。现任美国加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。Purdue大学生物化学博士；复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室兼职杰出PI。

1982年获杭州大学生物系学士学位。1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992-1996年任密歇根大学生物化学系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授，2003年至2007年任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007年至今任加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊Journal of Biological Chemistry编委，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。被美国国立卫生研究院 (NIH)、中国国家自然科学基金委员会等聘为特约评审专家。1984年获"农业协会荣誉会员"称号，1989年获Purdue"Arnold Kent Balls奖"，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会"Schering-Plough奖"和华人生物学家协会"青年科学家奖"，2004年获密歇根大学"优秀教员奖"。长期从事信号转导、肿瘤生物学等研究，主持美国NIH多项R01基金及其它众多基金项目，在 Cell, Nature, Science, Genes & Development, Natur Cell Biology 等国际学术期刊发表论文150余篇。