Cell头条：癌细胞生存基因图谱

　　

生物通报道  在最新的研究中，由美国哈佛-麻省理工的博德研究所和达纳法伯癌症研究所的科学家们领导的一个研究小组确定了56个癌细胞生存的必要基因，或可代表治疗开发可利用的靶点。相关论文“Cancer Vulnerabilities Unveiled by Genomic Loss.”发表在8月17日的《细胞》（Cell）杂志上。

在每一种情况下由于基因组不稳定造成的拷贝数丢失，只有一个拷贝的靶基因存在于癌细胞中。对于每个经确定的基因，抑制癌症中剩余的拷贝会导致细胞死亡或阻断增殖。并且不同于驱动癌症增殖的经典癌基因，大部分新发现的靶点在基础的细胞过程和包括剪接体、糖核体和蛋白酶体在内的结构中发挥作用。

在这篇文章中，Rameen Beroukhim博士、William C. Hahn博士及同事们想看看除了肿瘤抑制基因还有哪些受到拷贝数丢失影响的基因对于细胞的生存最为至关重要。“当肿瘤抑制基因丢失时，附近的几种并不在癌症形成中起作用的基因也同样丢失，这非常常见，”Hahn博士解释道。基于20年前提出的一个理论即阻断其中一些邻近基因的剩余拷贝可能对癌细胞是致命的，研究人员首次分析了来自广泛多样的超过3100个样本的拷贝数图谱，发现大部分显示的拷贝数丧失影响了至少11%，多达40%的基因组。许多受到影响的基因由于乘客事件或由于它们接近频繁缺失的肿瘤抑制基因而反复丢失。

研究小组随后将他们的研究数据与达纳法伯发起已鉴别了数百个对癌细胞增殖至关重要基因的阿喀琉斯计划（project Achilles）的数据相结合。从开始的超过5000个基因中，他们鉴别出了56个在癌细胞中丧失一个拷贝保留一个癌细胞生存必需拷贝的基因。

根据癌细胞的依赖性，这56个命名为CYCLOPS（由于部分丧失拷贝数改变产生的癌症负累）基因列表的顶部是蛋白酶体PSMC2基因。在评估癌细胞中这一基因的一个拷贝频繁丢失，但两个拷贝却从不一起丢失，表明至少一个拷贝对细胞生存是必不可少的。为了在体内检验PSMC2的重要性，研究小组在具有肿瘤且缺失一个拷贝PSMC2的小鼠中阻断了基因剩余的拷贝。结果显示肿瘤显著缩小。“有力地证明了CYCLOPS基因作为癌症治疗靶点的潜力，”Beroukhim博士说。

研究人员说CYCLOPS基因代表了一种特异的合成致死性方式，即一种通过两个或更多基因突变组合导致细胞死亡的现象，反之任何单一基因突变则不会如此。在CYCLOPS基因情况中，阻断靶点对细胞是致命的，完全不依赖于实际上驱动癌症的信号通路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Cancer Vulnerabilities Unveiled by Genomic Loss

Due to genome instability, most cancers exhibit loss of regions containing tumor suppressor genes and collateral loss of other genes. To identify cancer-specific vulnerabilities that are the result of copy number losses, we performed integrated analyses of genome-wide copy number and RNAi profiles and identified 56 genes for which gene suppression specifically inhibited the proliferation of cells harboring partial copy number loss of that gene. These CYCLOPS (copy number alterations yielding cancer liabilities owing to partial loss) genes are enriched for spliceosome, proteasome, and ribosome components. One CYCLOPS gene, PSMC2, encodes an essential member of the 19S proteasome. Normal cells express excess PSMC2, which resides in a complex with PSMC1, PSMD2, and PSMD5 and acts as a reservoir protecting cells from PSMC2 suppression. Cells harboring partial PSMC2 copy number loss lack this complex and die after PSMC2 suppression. These observations define a distinct class of cancer-specific liabilities resulting from genome instability.