Science重要发现：癌症与微生物组

被称为人类微生物组的肠道生态系统改变会对人体健康产生让人始料不及的严重后果。权威杂志Science八月十六日发表了一项研究，为上述连锁反应提供了证据。肠道炎症是癌症的一个风险因子，这项研究提出这是因为炎症扰乱了肠道生态系统，使病原体能够入侵肠道，损害宿主细胞从而提高结肠癌的风险。

　　

生物通报道：如果癌症背后的关键因素不是基因缺陷而是人体生态学？

在生态学领域众所周知，如果发生一个重要改变扰乱了环境，会使生态系统结构发生巨大变化。同时，相互联系的物种多样性、物种丰度和生物间关系也会对整个生态系统的健康带来决定性影响，不稳定的生态系统会最终破坏环境，例如使一个富饶的森林或草原永久退化。

因此，人体的重要疾病会改变原本稳定的共生微生物群落就不足为奇了，被称为人类微生物组的肠道生态系统改变会对人体健康产生让人始料不及的严重后果。

权威杂志Science八月十六日发表了一项研究，为上述连锁反应提供了证据。肠道炎症是癌症的一个风险因子，这项研究提出这可能是因为炎症扰乱了肠道生态系统，使病原体能够入侵肠道，损害宿主细胞从而提高结肠癌的风险。

在肠道炎症小鼠模型的一系列实验中，研究人员发现炎症会使肠道微生物群落的多样性大大简化，使新细菌种群能够建立落脚点。在入侵受损肠道生态系统的细菌中，研究团队发现E. coli及相关细菌显著增多。研究人员给无菌培养的小鼠注入E. coli，发现这会导致肿瘤形成。而去除E. coli基因组中涉及DNA损伤的区域后，E. coli引发肿瘤的能力大幅减少。

研究人员强调小鼠实验的结果能够为人体健康提供参考，因为他们发现很大部分结肠癌和肠易激综合症患者体内都存在含嫌疑基因的E. coli突变株。

这篇文章的共同作者，北卡罗来纳大学夏洛特分校的生物信息学副教授Anthony Fodor是美国国立卫生研究院NIH人类微生物组计划中的一员。此前他的一项研究发现结肠腺瘤患者的组织学活检切片中E. coli水平大大高于健康的对照组，文章发表在5月24日的International Society for Microbial Ecology杂志上。当时这项研究只是一个初步成果，不能得出可靠的结论，也未能从现象上升到机制。

而在新研究中，研究人员的第一步就是将肠道炎症生理学条件与肠道微生物群落变化建立清晰的联系。

研究人员建立了肠道炎症小鼠模型IL10-/-小鼠，这种小鼠缺乏抑制炎症反应的基因。随后他们通过16S rRNA测序技术鉴别细菌突变株，对IL10-/-小鼠和正常野生型小鼠肠道的细菌群体进行比较。研究显示，基因工程小鼠的肠道细菌多样性明显较低。而在IL10-/-小鼠中，只患炎症的小鼠与同事患有炎症和癌症的小鼠之间，肠道内细菌多样性并没有多少区别，这说明炎症是影响微生物种群的关键因素。研究还发现，尽管肠道菌总体多样性下降，但大肠杆菌E. coli随着炎症发生显著增多。

研究人员希望找到E. coli与结肠癌之间是否存在因果关系。为此，他们对无菌培养的IL10-/-小鼠分别接种E. coli突变株（NC101）和另一种常见肠道菌Enterococcus faecalis。这两组小鼠都发生了严重的肠道炎症（结肠炎），但很明显有80%接种E. coli的小鼠患结肠癌，而接种Enterococcus faecalis的小鼠没有患癌症。

实验说明，是E. coli和炎症环境一同引发了癌症，而非炎症单独作用。“这使我们接触到了疾病的机制，”Fodor说，“因为研究强有力的证明E. coli通过某种方式使小鼠发展出癌症。”

研究人员通过分析了解到，一些E. coli菌株含有被称为“pks岛”的基因，这种基因涉及了引发DNA损伤的通路。当研究人员将剔除了“pks岛”的E. coli NC101菌株接种小鼠，发现小鼠依然产生炎症，但肿瘤形成的几率显著减少。研究人员总结道，E. coli引发炎症的宿主-细菌相互作用与炎症发展为癌症的机制不同。

随后研究人员希望了解在人体中含pks的细菌与结肠癌是否存在特殊联系。他们对24位健康人、35位肠易激综合症（包括肠道炎症）患者和21为结肠癌患者进行了检测。

“我们发现只有20%的健康人体内有含pks的菌株，而40%的肠易激综合症患者和66.7%的结肠癌患者携带这种pks隐患，”Fodor说。

“研究结果说明，肠道微生物组改变与发炎导致癌症可能有直接联系，这是一个令人兴奋的发现，”Fodor说。“如果我们能够了解病原菌损害宿主细胞引发炎症的通路，我们就有望在易感人群中靶标特殊致病菌或致病菌基因，通过个性化治疗手段预防癌症。”

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Intestinal Inflammation Targets Cancer-Inducing Activity of the Microbiota

Inflammation alters host physiology to promote cancer, as seen in colitis-associated colorectal cancer (CRC). Here, we identify the intestinal microbiota as a target of inflammation that impacts the progression of CRC. High-throughput sequencing revealed that inflammation modifies gut microbial composition in colitis-susceptible interleukin-10–deficient (Il10−/−) mice. Monocolonization with the commensal Escherichia coli NC101 promoted invasive carcinoma in azoxymethane (AOM)–treated Il10−/− mice. Deletion of the polyketide synthase (pks) genotoxic island from E. coli NC101 decreased tumor multiplicity and invasion in AOM/Il10−/− mice, without altering intestinal inflammation. Mucosa-associated pks+ E. coli were found in a significantly high percentage of inflammatory bowel disease and CRC patients. This suggests that in mice, colitis can promote tumorigenesis by altering microbial composition and inducing the expansion of microorganisms with genotoxic capabilities.