Cell重大成果：男性避孕药或将问世

　　

生物通报道：女性口服避孕药已经面世半个多世纪了，但是为男性量身定制的避孕小药丸却长时间停留在实验室阶段。不过这一现象即将被打破——来自Dana-Farber癌症研究所，以及贝勒医学院的研究人员利用一种小分子化合物在雄性小鼠中，实现了可逆的生育调控，这一研究成果公布在Cell杂志上。

这种小分子称为JQ1，能穿过血睾丸屏障，干扰精子形成，即精原细胞发育成成熟精子的过程，最终的结果将是导致精子质量和数量的降低。这项研究也表明，当JQ1被停用，精子就能恢复正常生成，这说明JQ1并不影响睾丸激素的分泌，交配行为，以及使用JQ1后的后代健康。

“我们的发现证明当让啮齿动物服用这种化合物的时候，会产生一个快速，可逆的精子数量上和质量上的降低，对生育造成影响”，文章的通讯作者，Dana-Farber研究院James Bradner教授表示，文章的第一作者是贝勒医学院的Martin Matzuk博士。

最初JQ1在Dana-Farber研究院被合成的时候，是用来阻断一种致癌基因：BRD4的。Bradner实验室的另外一位领衔化学家：齐军（Jun Qi，音译）命名了这种化合物，研究证明，JQ1在肺癌模型，以及几种血癌模型，比如白血病和多发性骨髓瘤中有效。在过去两年里，这一实验室将JQ1无偿提供了全球超过350个实验室使用。

而这项最新研究则开始于Bradner教授告诉 Matzuk博士，他正在检测JQ1是否能作为溴蛋白（bromodomain）家族一个成员的抑制剂，Bradner教授希望能了解JQ1在称为BRDT的精子发生特异性家族中是否具有作用。

这个问题是基于哥伦比亚大学Debra Wolgemuth博士的早期研究，其研究组则发现缺失BRDT的小鼠无法生育。

研究表明BDRT参与了睾丸中精子形成的染色质重建过程，染色质是细胞核中DNA和蛋白结合形式，其重建将有利于蛋白调控基因的作用。JQ1通过结合在BRDT上干扰了这个过程——BRDT是染色质重建易位的关键成分，因此JQ1能阻断正常的精子形成过程，减少精子的数量和质量。

为了验证JQ1的作用，研究人员在小鼠中注射入JQ1评估效果，结果发现这些小鼠精子数量降低，精子的运动力也比未注入这种小分子的小鼠精子低。

“这些发现说明一种可逆的，口服的男性避孕药也许可以实现”，Bradner说，“虽然将来我们还将进行更多的研究来验证目前的发现，不过JQ1作为一种领先的男性避孕药，具有极大潜力”。

（生物通：张迪）

附：

男用避孕药研制困难重重：15年仍处实验阶段
来源：科技新时代杂志

华盛顿大学的医生John Amory已经在研制有效的男性避孕药这件事上花费了15年时间，让我们请他来说说在避孕这件事上做到男女平等为什么会如此困难。

PS+：为何在研制男性避孕药上科学家花费了这么长的时间？

Amory：女性每个月排出一颗卵子，但男人从青春期开始一直到死，每一天的每一秒钟都在产生约1000个精子。因此，阻止男性产生精子是非常困难的。

PS+：现有的激素避孕法的原理是什么？

Amory：如果你给一个男性提供足够的睾丸素，大脑就不再分泌促性腺激素—正是促性腺激素向睾丸发出产生精子的信号。顺便说一下，这也是为什么众多健美运动爱好者不孕的原因。但这种方法并非在每个男性身上都适用。

PS+：睾丸素会对多少男性起作用？

Amory：目前我们得到的有效率不超过95%。虽然能够鉴别出睾丸素对哪些人无效，但这需要大量精子测试。如果有一天我们能说出“吃这种药就有用”的话，那就是一种成功。相比之下，女性不需要进行排卵监测和实验就能够知道避孕药是否起作用。

PS+：世界卫生组织曾经联合8个国家一起支持研究基于荷尔蒙的避孕方法，但去年这项研究提前结束了。发生了什么事情？

Amory：出现了一些负面影响，包括严重的经济萧条。荷尔蒙对一些男性也产生了不太理想的作用。

PS+：还有其他有效的方法吗？

Amory：精子承担的实际上是一项艰巨的任务，想让它们失败有很多可行的方法。研究者曾经给猴子注射附睾蛋白激酶抑制剂，这是一种蛋白质，能够束缚精子，让它们无法游动。还有一种方法是从精子产生活性方面入手。如果你能够阻止精子产生活性，就能削弱它们。此外，睾丸需要维生素A来产生精子，有一种酶可以将维生素A转化为有活性的代谢物—维甲酸。没有维甲酸就没有精子。我们已经研发出一种能够阻止睾丸中产生维甲酸的药物抑制剂，希望在5年之内能够对其完成一定程度的检验。

PS+：你预计男性对避孕药的需求会增加吗？

Amory：是的。男人为性爱着迷，但大部分时候他们却不会为做一个父亲而着迷。

原文摘要：

Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception

A pharmacologic approach to male contraception remains a longstanding challenge in medicine. Toward this objective, we explored the spermatogenic effects of a selective small-molecule inhibitor (JQ1) of the bromodomain and extraterminal (BET) subfamily of epigenetic reader proteins. Here, we report potent inhibition of the testis-specific member BRDT, which is essential for chromatin remodeling during spermatogenesis. Biochemical and crystallographic studies confirm that occupancy of the BRDT acetyl-lysine binding pocket by JQ1 prevents recognition of acetylated histone H4. Treatment of mice with JQ1 reduced seminiferous tubule area, testis size, and spermatozoa number and motility without affecting hormone levels. Although JQ1-treated males mate normally, inhibitory effects of JQ1 evident at the spermatocyte and round spermatid stages cause a complete and reversible contraceptive effect. These data establish a new contraceptive that can cross the blood:testis boundary and inhibit bromodomain activity during spermatogenesis, providing a lead compound targeting the male germ cell for contraception.