Science颠覆性发现：新型干细胞专产“高级”神经元

美国斯克里普斯研究所的团队发现了新型干细胞，这种干细胞专门分化为负责高级思维的神经元。此前人们普遍认为大脑皮层的所有神经元都来自一种类型的放射状胶质细胞RGC，而研究发现大脑中至少存在两种RGC甚至可能更多。这项揭示大脑皮层最上层神经元发育过程的新研究，发表在8月10日的Science杂志上，为科学家体外培养“高级”神经元铺平了道路。

　　

生物通报道：美国斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的研究人员发现了新型干细胞，这种干细胞专门分化为负责高级思维的神经元，为科学家体外培养“高级”神经元铺平了道路。大脑中这种神经细胞间的联系受阻会引发精神分裂症和孤独症等疾病，该研究也有助于人们开发认知障碍的新治疗药物。

这项揭示大脑皮层最上层神经元发育过程的新研究，发表在8月10日的Science杂志上。

“大脑皮层是高级大脑功能的基础，在那里信息被整合并形成记忆和意识，”文章的资深作者，斯克里普斯研究所Dorris神经学中心的主任Ulrich Mueller教授说。“我们要了解自身，就有必要理解大脑皮层，这里负责汇总所有信息并成我们对世界的印象。”

Mueller的研究团队在小鼠中发现了一种神经干细胞，它们特异生成大脑皮层上层的神经元。此前人们普遍认为大脑皮层的所有神经元都来自同一种类型的干细胞，放射状胶质细胞RGC，而神经元的分化命运由其产生的时机决定。然而，斯克里普斯研究所的研究显示上层神经元是源自一种不同的干细胞，并且其分化与产生时间或地点都无关。

“大脑的高级功能如意识、思想和创造性需要多种不同神经细胞类型，这里就存在一个关键问题，这种多样性是如何在大脑皮层产生的，”文章的第一作者Santos Franco说。“我们的研究显示这种多样性早在祖细胞中就存在了。”

抽丝剥茧“剥洋葱”

哺乳动物大脑皮层是由六种不同组织学皮层组成的，分别对应不同的兴奋神经元。大脑皮层不像均一的蛋糕，而更像是个洋葱。处于内部的低层皮层，其神经元与脑干和脊髓相连帮助调节最基本的生理功能（如呼吸和运动）。较大的上层皮层离大脑外壳更近，其神经元负责整合来自感官的信息并且连接大脑的两个半球。

上层大脑皮层在进化史上相对年轻，是在灵长类演化过程中才开始扩展增大，Mueller说。这一结构使人类具有了抽象思维、预先指定计划和解决问题等独一无二的能力。

近二十年来，科学家们发现大脑皮层各层以一种时间依赖的方式形成，下层神经元形成得最早，上层皮层细胞形成得最晚并从下层迁移到上层。于是普遍认为大脑皮层神经元的分化命运决定于其产生的时间。

“而我们现在发现，大脑中至少存在两种不同的RGC，甚至可能更多。”Mueller说。

神经元分化的命运

Franco首先建立了一种小鼠系以便跟踪上层神经元的产生和迁移。此前有研究显示Cux2基因只在上层神经元中表达，研究团队将其作为进行追踪的标志。他们在Cux2基因上连接了一个编码酶的基因Cre，由于Cre酶会打开另一个基因发出红色荧光，人们就能在显微镜下观察到表达Cux2的所有细胞。

研究团队惊讶地发现即使在大脑发育的最初阶段（胚胎9日或10日），一些RGC中就已经表达了Cux2，这时还不存在任何上层神经元。随着这群发荧光的干细胞发育，研究团队发现这种细胞基本上只特异性产生上层神经元。而那些不表达Cux2的RGC负责生成低层神经元。

随后，研究团队在胚胎脑部剔出了这些表达Cux2的祖细胞，观察它们在体外的发育。他们分别培养两种类型的RGC，同样发现只有表达Cux2的RGC发育成为上层神经元。

在大脑发育中，这些表达Cux2的干细胞首先自我更新进行繁殖，随后再分化为神经元。于是研究团队进行了进一步实验，来检测神经元的产生时间是否决定其命运。他们将TCF4转入子宫强迫表达Cux2的RGC提前分化。尽管还处于正常发育初期，表达Cux2的RGC依然生成了上层神经元。

换句话说，不论时间或地点表达Cux2的RGC一定会分化为上层神经元。Mueller及其同事总结道，这些干细胞的本质从一开始就决定了它们的命运。

研究还显示，这种RGC负责细胞的大量增殖，以形成灵长类脑部的大面积上层皮层。“如果我们想要了解人类大脑的进化，以及我们与两栖类有何不同，这种祖细胞就相当重要，”Mueller说。

不过更大的脑部也带来了风险，当上层神经元没有形成正确关联时人类更易于患上疾病。在精神疾病中上层神经元常常受损，而迄今为止希望在体外将干细胞培养为人类皮层神经元的人们都只得到了低层神经元。“我们的研究为培养上层神经元开辟了新途径，，”Mueller说。

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Fate-Restricted Neural Progenitors in the Mammalian Cerebral Cortex

During development of the mammalian cerebral cortex, radial glial cells (RGCs) generate layer-specific subtypes of excitatory neurons in a defined temporal sequence, in which lower-layer neurons are formed before upper-layer neurons. It has been proposed that neuronal subtype fate is determined by birthdate through progressive restriction of the neurogenic potential of a common RGC progenitor. Here, we demonstrate that the murine cerebral cortex contains RGC sublineages with distinct fate potentials. Using in vivo genetic fate mapping and in vitro clonal analysis, we identified an RGC lineage that is intrinsically specified to generate only upper-layer neurons, independently of niche and birthdate. Because upper cortical layers were expanded during primate evolution, amplification of this RGC pool may have facilitated human brain evolution.