复旦大学JBC发表癌症信号研究新发现

　　

生物通报道  近期来自复旦大学的研究人员发表了一篇题为“The N-terminal Phosphodegron Targets TAZ/WWTR1 Protein for SCFβ-TrCP-dependent Degradation in Response to Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition”的研究论文，揭示了Hippo肿瘤抑制信号中一个关键的因子TAZ的调控新机制。相关成果发表在权威期刊《生物化学杂志》（JBC）上。

复旦大学生物医学科学研究所分子和细胞生物学实验室及上海医学院生物化学和分子生物学系的管坤良教授和雷群英教授为这篇论文的共同通讯作者。管坤良教授主要从事细胞生长调控、肿瘤生物学以及神经生物学的信号转导途径等方面的研究，他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉。雷群英教授的研究方向为Hippo-TAZ信号通路，肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。

Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路，这一观点首先在果蝇中被发现，后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。06年Cell发表的一篇文章证实Hippo是一种细胞分裂和死亡的控制开关。Hippo信号转导通路通过促进细胞调亡和限制细胞增殖调控器官大小的发育，近年来越来越多的证据表明，Hippo信号的调控与人类的肿瘤发生密切相关。在过去的研究中，管坤良教授和雷群英教授曾证实Hippo-YAP通路是联系器官大小调节与癌症的分子信号通路系统。

TAZ（(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，又称WWTR1)是Hippo信号下游起作用的一个转录共激活因子，TAZ蛋白水平增高与如乳腺癌等人类癌症相关。从前的研究显示TAZ受到广谱肿瘤抑制因子(LATS)依赖的磷酸化作用抑制，导致了细胞质滞留和泛素（ubiquitin）依赖的降解。Hippo信号的核心元件LATs激酶磷酸化TAZ的C末端phosphodegron促进了其降解。

在这篇文章中，研究人员发现TAZ的N末端phosphodegron也在TAZ蛋白水平调控中发挥了作用，尤其是在对细胞内PI3K信号不同状况做出反应时。GSK3磷酸化TAZ中的N-末端phosphodegron，随后磷酸化的TAZ结合到SCFβ-TrCP E3泛素连接酶的β-TrCP亚基上，从而导致TAZ泛素化和降解。当PI3K处于高水平时可通过AKT磷酸化作用抑制GSK3。研究人员观察到在诸如PTEN突变癌细胞等高水平PI3K信号的肿瘤细胞中TAZ蛋白水平增高。

这一研究提供了TAZ调控的新机制，表明TAZ在调控对PI3K信号做出反应的组织生长和肿瘤形成中发挥了作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The N-terminal Phosphodegron Targets TAZ/WWTR1 Protein for SCFβ-TrCP-dependent Degradation in Response to Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition*

The Hippo tumor suppressor pathway plays a major role in development and organ size control, and its dysregulation contributes to tumorigenesis. TAZ (transcriptional co-activator with PDZ-binding motif; also known as WWTR1) is a transcription co-activator acting downstream of the Hippo pathway, and increased TAZ protein levels have been associated with human cancers, such as breast cancer. Previous studies have shown that TAZ is inhibited by large tumor suppressor (LATS)-dependent phosphorylation, leading to cytoplasmic retention and ubiquitin-dependent degradation. The LATS kinase, a core component of the Hippo pathway, phosphorylates the C-terminal phosphodegron in TAZ to promote its degradation……

作者简介：

管坤良

1963年出生于浙江桐乡，博士。现任美国加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。Purdue大学生物化学博士；复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室兼职杰出PI。

1982年获杭州大学生物系学士学位。1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992-1996年任密歇根大学生物化学系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授，2003年至2007年任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007年至今任加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊Journal of Biological Chemistry编委，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。被美国国立卫生研究院 (NIH)、中国国家自然科学基金委员会等聘为特约评审专家。1984年获"农业协会荣誉会员"称号，1989年获Purdue"Arnold Kent Balls奖"，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会"Schering-Plough奖"和华人生物学家协会"青年科学家奖"，2004年获密歇根大学"优秀教员奖"。长期从事信号转导、肿瘤生物学等研究，主持美国NIH多项R01基金及其它众多基金项目，在 Cell, Nature, Science, Genes & Development, Natur Cell Biology 等国际学术期刊发表论文150余篇。

雷群英

复旦大学上海医学院教授，复旦生物医学研究院PI， 博士生导师。1993年获江西医学院预防医学专业学士学位， 1999年获苏州医学院生物化学与分子生物学专业硕士学位，2002年获复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学专业博士学位。2002至2006年在美国加州大学洛杉矶分校作博士后研究，还分别到美国密执安大学、北卡大学Chapel Hill分校开展过短期的交流合作研究。2006年加入复旦大学，目前研究方向为Hippo-TAZ信号通路，肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。近6年发表18篇SCI 文章，以通讯或第一作者发表8篇。以项目负责人主持多项国家和地方项目包括国家自然科学基金、973子课题、上海市重点， 并入选上海市“浦江人才”，教育部“新世纪优秀人才”和上海市卫生系统“新****”。