同期4篇Nature Genetics文章聚焦先天性失明病因

最新一期（7月29日）的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志同期发表了4篇研究论文，指出NMNAT1突变是遗传性致盲眼病莱伯氏先天性黑朦（Leber congenital amaurosis，LCA）的致病原因。这些研究发现为了解LCA和其他相关的先天性失明疾病奠定了坚实的基础，并朝开发出新分子诊断和基因治疗迈出的重要的一步。

　　

生物通报道  最新一期（7月29日）的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志同期发表了4篇研究论文，指出NMNAT1突变是遗传性致盲眼病莱伯氏先天性黑朦（Leber congenital amaurosis，LCA）的致病原因。

LCA是发生最早、最严重的一种遗传性视网膜病变，出生时或出生一年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天失明。LCA占遗传性视网膜病变的5%以上，是导致儿童先天性盲的主要疾病（占10-20%）。多呈常染色体隐性遗传，临床上以眼球震颤、固视障碍、畏光、指压眼球为特征。目前已确定三分之二的LCA可能是由至少17种基因的突变所引起，所有这些基因都是正常视力的必要条件，在视网膜的发育和功能中起重要作用。然而还有一些LCA患者的遗传特征仍不是很清楚。

在这篇题为“NMNAT1 mutations cause Leber congenital amaurosis”的文章中，宾夕法尼亚大学医学院费城儿童医院研究人员采用外显子组测序确定了NMNAT1基因的一个纯合子错义突变(c.25G>A, p.Val9Met)有可能是LCA累及的一个巴基斯坦家族两名同胞的致病原因。NMNAT1基因定位在从前确定的LCA9位点，编码了NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）生物合成一种限速酶烟酰胺单核苷酸腺嘌呤基转移酶1（NMNAT1）的核亚型。功能性研究表明p.Val9Met变异降低了NMNAT1酶活性。随后在284名无亲缘关系LCA家主中测序NMNAT1，在13名受累个体中发现了14种罕见突变。这些研究结果是首次将NMNAT亚型与人类疾病联系起来，表明NMNAT1突变引起了LCA。

在第二篇题为“Mutations in NMNAT1 cause Leber congenital amaurosis and identify a new disease pathway for retinal degeneration”的论文中，来自加拿大麦吉尔大学健康中心的研究人员也在8个LCA家族中发现了NMNAT1基因突变。值得注意的是，研究人员还发现所有具有NMNAT1突变的个体都有黄斑缺损。功能性分析突变等位基因编码蛋白质证实突变降低了NAD生物合成中NMNAT1酶活性，影响了蛋白质折叠。

在第三篇题为“Mutations in NMNAT1 cause Leber congenital amaurosis with early-onset severe macular and optic atrophy”的文章中，来自法国的研究人员报道称复合的杂合子与纯和子NMNAT1引起了22名无亲缘关系个体中央视网膜的严重新生儿神经变性和早发性视神经萎缩。其临床表现与LCA一致，表明这些突变累及了对感光细胞的神经保护。

在第四篇“Exome sequencing identifies NMNAT1 mutations as a cause of Leber congenital amaurosis”论文中，深圳华大基因的研究人员过去未确定变异的LCA患者进行了全外显子组测序，发现了2,460个从前未报道的变异。通过一系列筛选和分析，研究结果表明NMNAT1基因可作为LCA的一个候选基因。在对NMNAT1的进一步评估中，研究人员利用Sanger测序分析了从前未确定突变的50名无亲缘关系的LCA患者，他们发现10名患者携带了NMNAT1突变。通过将LCA患者的临床表型与突变相关联，研究人员发现LCA的严重程度与NMNAT1突变类型相关：携带错义突变(c.769G>A, p.Glu257Lys)和无义突变(c.507G>A, p.Trp169*)两种突变的患者出生时即全盲；只携带错义突变(c.769G>A, p.Glu257Lys)在出生后数年内视力变差。

这些研究发现为了解LCA和其他相关的先天性失明疾病奠定了坚实的基础，并朝开发出新分子诊断和基因治疗迈出的重要的一步。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文检索：

NMNAT1 mutations cause Leber congenital amaurosis.Nature Genetics doi:10.1038/ng.2361

Mutations in NMNAT1 cause Leber congenital amaurosis and identify a new disease pathway for retinal degeneration.Nature Genetics doi:10.1038/ng.2356

Mutations in NMNAT1 cause Leber congenital amaurosis with early-onset severe macular and optic atrophy .Nature Genetics doi:10.1038/ng.2357

Exome sequencing identifies NMNAT1 mutations as a cause of Leber congenital amaurosis .Nature Genetics doi:10.1038/ng.2370