Nature突破：彻底清除艾滋病毒

　　

生物通报道：来自北卡罗莱纳大学教堂山分校，美国NIH艾滋病耐药性研究组等处的研究人员发表了题为“Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients on antiretroviral therapy”的文章，指出用于治疗淋巴瘤的组蛋白脱乙酰酶抑制因子能用于彻底清除艾滋病毒。相关成果公布在Nature杂志上。

领导这一研究的是北卡罗莱纳大学教堂山分校的D. M. Margolis教授，他曾表示，“终身使用抗逆转录病毒药物会并发很多问题，其中耐药性、药物副作用以及成本等均是不可忽视的。因此，我们需要寻求一个更好的长期治疗策略，最好是能治愈的方法。”

目前使用的抗逆转录病毒药物可以很好地控制病毒的复制，但是对感染HIV-1的患者来说，实现治愈的一个主要障碍在于HIV基因组能够融进休眠的CD4+ T细胞的DNA中，并处于休眠状态，从而躲过免疫检测及药物进攻。

今年3月，Margolis教授在第19届逆转录病毒与机会感染大会报告曾，他们利用治疗某些特定类型淋巴瘤的药物成功地迫使体内人类免疫缺陷病毒由潜伏的部位显露出来，从而被清除。清除免疫系统潜伏的人类免疫缺陷病毒是治愈艾滋病的关键。

这个药物就是伏立诺他(vorinostat)，这是一种去乙酰化酶抑制剂，通常被用于治疗特定类型的淋巴瘤，比如皮肤淋巴瘤。

在一项临床试验中，6例服用抗艾滋病毒药物后处于医学稳定期的人类免疫缺陷病毒感染者接受vorinostat组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物的治疗。结果发现这种药物可抑制某些使人类免疫缺陷病毒在CD4+ T细胞中隐藏起来的酶的活性。

CD4+ T细胞是人类免疫缺陷病毒特异性感染并在其中复制的免疫细胞。患者服用药物几小时后，其体内CD4+ T细胞中人类免疫缺陷病毒RNA表达明显增加。这表明这些人类免疫缺陷病毒被迫从潜伏的位置显露出来。

些研究结果首次表明病毒感染潜伏期是可以治疗的，而这是治愈人类免疫缺陷病毒感染的第一步；同时表明组蛋白去乙酰化酶抑制剂这类药物可以用来治疗潜伏期人类免疫缺陷病毒感染。尽管vorinostat可能不是最有效的药物，但是它提供了一个检测治疗潜伏期人类免疫缺陷病毒感染药物的新途径，也预示着有望找到治愈人类免疫缺陷病毒感染的新方法。

Margolis教授表示，“长期而广泛使用抗逆转录病毒疗法将带来包括副作用和高昂财务支出在内的多种不良后果，我们必须寻找其他方式来终止艾滋病这种流行病。此次的研究为直接攻击潜在艾滋病病毒感染的战略提供了强有力证据，针对‘休眠’病毒的突袭正是找到潜在艾滋病治愈之路的第一步，其为完全从人体内根除艾滋病病毒点燃了新的希望。”

不过研究也指出Vorinostat有一些毒副作用，因此在评估利用这种药物或类似药物消除HIV感染的治疗方法的风险和利益时需要多加考虑。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients on antiretroviral therapy

Despite antiretroviral therapy, proviral latency of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) remains a principal obstacle to curing the infection1. Inducing the expression of latent genomes within resting CD4+ T cells is the primary strategy to clear this reservoir2, 3. Although histone deacetylase inhibitors such as suberoylanilide hydroxamic acid (also known as vorinostat, VOR) can disrupt HIV-1 latency in vitro4, 5, 6, the utility of this approach has never been directly proven in a translational clinical study of HIV-infected patients. Here we isolated the circulating resting CD4+ T cells of patients in whom viraemia was fully suppressed by antiretroviral therapy, and directly studied the effect of VOR on this latent reservoir. In each of eight patients, a single dose of VOR increased both biomarkers of cellular acetylation, and simultaneously induced an increase in HIV RNA expression in resting CD4+ cells (mean increase, 4.8-fold). This demonstrates that a molecular mechanism known to enforce HIV latency can be therapeutically targeted in humans, provides proof-of-concept for histone deacetylase inhibitors as a therapeutic class, and defines a precise approach to test novel strategies to attack and eradicate latent HIV infection directly.