PNAS：替代抗生素？抗菌新成员揭秘

　　

生物通报道：科学家揭开了强力“杀菌机器”的结构和运作模式，使其有望成为替代抗生素的另一种选择。Monash大学、Rockefeller大学和Maryland大学的研究人员详细描述了噬菌体裂解酶PlyC杀死链球菌的机制，该研究发表在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。链球菌引发的感染会导致喉咙疼、肺炎和中毒性休克综合症等。

噬菌体是特异性感染并杀死细菌的病毒，自1919年以来科学家们就把噬菌体作为潜在的治疗手段进行研究。然而，自从1940年发现了抗生素，“噬菌体疗法”的研究就基本被放弃了。

噬菌体利用裂解酶lysin摧毁细菌细胞膜，并帮助病毒自宿主中释放。裂解酶能够杀死易感微生物，因此有潜力成为新的治疗药物。迄今为止发现的最强力的裂解酶是PlyC，PlyC发现于1925年，Fischetti教授在二十世纪六十年代将其纯化，但其原子结构至今才被揭开。

Monash大学生物医学科学院的Sheena McGowan博士及其合作者们，用六年时间解密了PlyC的原子结构，使人们得以更好的了解其非凡的抗菌特性。

“PlyC实际上是由9个不同蛋白元件组装而成的有效杀菌机器。其装配看起来就像一个携带了两个弹头的飞碟，”Dr McGowan说。

PlyC由两个组分（PlyCA 和PlyCB）组成，特异性作用于链球菌。PlyC的全酶结构显示，单个PlyCA与8个成环形组装的PlyCB分子捆绑在一起。

研究人员称，PlyC通过其碟形表面一边的8个不同锚定点锁定细菌表面。随后，PlyC的两个“弹头”侵入细胞表面，快速杀死细菌。研究人员认为，能杀死链球菌的PlyC将来极有望研发成为抗菌新药。纯化形式的PlyC杀死特定细菌的能力是目前其他裂解酶杀菌能力的1000倍，效果甚至比家用漂白水还强。

结构数据显示PlyCA除了半胱氨酸、组氨酸依赖的氨酰水解酶/肽酶催化活性中心以外，还具有一个糖苷水解酶结构域。8个细胞膜结合域与两个催化活性中心，这可能就是PlyC全酶具有超强杀菌能力的原因。

“科学家们尝试破解PlyC的结构进行了40多年的努力。终于，我们得到PlyC的结构，并得以了解它如何攻击细菌，这是一个巨大的进步，”Dr McGowan说。

（生物通编辑：叶予）

生物通点评：抗生素的出现极大的改善了人类的健康状况，人们也日渐依赖于它，甚至曾经把抗生素当做万能灵药。目前，抗生素滥用催生的超级细菌已经引起了科学界乃至公众的极大关注。这项研究使“噬菌体疗法”有望重回医疗界主流，如果噬菌体裂解酶真能成为一件新的抗菌武器，甚至替代抗生素使用，将有助于缓解目前抗生素面临的耐药性危机。

 

生物通推荐原文摘要：

X-ray crystal structure of the streptococcal specific phage lysin PlyC

Bacteriophages deploy lysins that degrade the bacterial cell wall and facilitate virus egress from the host. When applied exogenously, these enzymes destroy susceptible microbes and, accordingly, have potential as therapeutic agents. The most potent lysin identified to date is PlyC, an enzyme assembled from two components (PlyCA and PlyCB) that is specific for streptococcal species. Here the structure of the PlyC holoenzyme reveals that a single PlyCA moiety is tethered to a ring-shaped assembly of eight PlyCB molecules. Structure-guided mutagenesis reveals that the bacterial cell wall binding is achieved through a cleft on PlyCB. Unexpectedly, our structural data reveal that PlyCA contains a glycoside hydrolase domain in addition to the previously recognized cysteine, histidine-dependent amidohydrolases/peptidases catalytic domain. The presence of eight cell wall-binding domains together with two catalytic domains may explain the extraordinary potency of the PlyC holoenyzme toward target bacteria.