赖玉平：国内国外，我没有很大的落差感

　　

“从硬件条件而言，我觉得国内许多研究机构和重点高校的实验室，跟我所学习或工作过的国外实验室几乎没有差别，甚至更好。而从funding角度而言，这几年中国在科研上的投入越来越多，也为我们这些从国外回来的科研工作者创造了很好的机会。总体而言，我没有很大的落差感。”

——华东师范大学赖玉平研究员
 

说起REG3A蛋白，也许大多数人不会有什么印象，这是一种最早在胰腺中发现的抑菌蛋白，关于这个蛋白的研究主要在国外进行，国内取得的成果较少。然而近期来自华东师范大学生命科学学院的研究人员与加州大学圣地亚哥分校合作，发表了题为“The Antimicrobial Protein REG3A Regulates Keratinocyte Proliferation and Differentiation after Skin Injury”的文章，揭示了REG3A在伤口愈合过程中促进上皮细胞增殖的新功能，这有可能为治疗银屑病和难以愈合的皮肤伤口提供新方法。这一研究成果公布在Immunity杂志上。

文章的通讯作者和第一作者均是华东师范大学生命科学学院赖玉平研究员，赖玉平研究员早年毕业于华东师范大学，曾在NIH过敏与感染疾病研究所，加州大学圣地亚哥分校等国内外多个学术环境中学习和工作，对于国内外科研环境，她有自己独特的见解：“从硬件条件而言，我觉得国内许多研究机构和重点高校的实验室，跟我所学习或工作过的国外实验室几乎没有差别，甚至更好。而从funding角度而言，这几年中国在科研上的投入越来越多，也为我们这些从国外回来的科研工作者创造了很好的机会。总体而言，我没有很大的落差感。”

   为了更深入了解最新这项研究成果及其背后的故事，生物通特联系了赖玉平研究员，就读者感兴趣的问题请教了她。

REG3A蛋白的双重作用

表皮角质形成细胞增殖是皮肤在损伤后正常愈合的必要条件，对于维持皮肤的完整性非常重要。异常的表皮增殖是导致银屑病和其他皮肤紊乱性疾病的一个内在因素。然而目前科学家们对于触发表皮增殖的因子还并不是很清楚。

在这篇文章中，赖玉平研究员与她的学生建立了体内外伤口模型和小鼠银屑病模型，分别对银屑病病人的皮肤样品、银屑病小鼠皮肤样品以及正常小鼠背部伤口的皮肤样品进行了皮肤活组织检测，从中发现了一种之前被认为是抑菌蛋白的作用因子，在这两种皮肤样品中都有高表达。

这种蛋白就是REG3A蛋白，研究人员发现这种蛋白可以通过IL-17诱导促进皮肤角质形成细胞增殖，并通过基因敲除小鼠、体内抗体中和、免疫共沉淀等方法验证了REG3A在伤口愈合和银屑病致病过程中的功能机制。

赖玉平研究员解释道，“REG3A最早在胰腺中被发现，但随后的研究发现该蛋白在各个组织受损时也或多或少被表达。比如皮肤，在正常生理状态下，几乎检测不到REG3A的表达，但在皮肤受损的状态下，REG3A被高表达，说明REG3A可能是一种应激性蛋白。

但REG3A同时具有抗菌活性，而皮肤是人体的第一道屏障，在皮肤受损的状态下，该蛋白的表达不仅能促进细胞增殖而且能防止伤口感染，有助于伤口愈合。然而，REG3A在银屑病病人皮肤中高表达可能是导致银屑病表皮快速增生的原因之一，是机体免疫调节失衡状态下的一种非正常应答。”

级联放大机制

同时在这项研究中，赖玉平研究员等人还进一步阐明了REG3A和相关级联分子的关系，明确指出在皮肤细胞中，白介素-17（IL-17）与白介素-17的受体A（IL-17 RA）结合后能促进REG3A的表达。

而REG3A表达后，能与EXT样蛋白3（EXTL3）结合，通过活化一些蛋白酶（ PI3K-AKT）来诱导皮肤角质形成细胞的增殖，从而促进表皮增生和伤口愈合（见下图）。

（REG3A在皮肤角质细胞增殖过程中的关键作用）

“这种由REG3A激活的促进细胞增殖的信号传导途径目前在其它细胞或组织中还没有被发现”，赖玉平研究员表示。

银屑病治疗新靶标

银屑病是一种自身免疫性疾病，据美国国家银屑病基金会统计，在美国约有750万人受累于此病。中度银屑病患者约3-10%的身体皮肤会出现红色的炎症病损。对这些患者，医生通常给予一些生物制剂，这些制剂包括直接阻断IL-17（白介素17）的药物。

然而尽管直接干扰IL-17能够改善病情，但仍存在严重的免疫抑制风险，我们需要更进一步的治疗新靶点。

这项研究指出了IL-17通过诱导REG3A分子促进皮肤角质形成细胞增殖，表明REG3A可能调节了在正常损伤修复和银屑病的表皮过度增殖，这说明REG3A也许可以作为一个新的治疗靶点。

对此赖玉平研究员表示，“REG3A的发现为银屑病的治疗提供了新靶点。因目前几种治疗银屑病的方法都存在较大的免疫副作用，而REG3A作为IL-17A的下游分子，抑制REG3A的表达可能免疫抑制副作用会小。”

  “目前REG3A在银屑病致病中作用研究还在初步阶段，我们接下来将分析REG3A的结构，寻找能够抑制REG3A功能的小分子化合物；或者寻找一些能够阻断REG3A表达的抑制剂”。

欲了解赖玉平研究员实验室更多信息，请参阅：http://faculty.ecnu.edu.cn/s/869/main.jspy

原文摘要：The Antimicrobial Protein REG3A Regulates Keratinocyte Proliferation and Differentiation after Skin Injury

Epithelial keratinocyte proliferation is an essential element of wound repair, and abnormal epithelial proliferation is an intrinsic element in the skin disorder psoriasis. The factors that trigger epithelial proliferation in these inflammatory processes are incompletely understood. Here we have shown that regenerating islet-derived protein 3-alpha (REG3A) is highly expressed in keratinocytes during psoriasis and wound repair and in imiquimod-induced psoriatic skin lesions. The expression of REG3A by keratinocytes is induced by interleukin-17 (IL-17) via activation of keratinocyte-encoded IL-17 receptor A (IL-17RA) and feeds back on keratinocytes to inhibit terminal differentiation and increase cell proliferation by binding to exostosin-like 3 (EXTL3) followed by activation of phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) and the kinase AKT. These findings reveal that REG3A, a secreted intestinal antimicrobial protein, can promote skin keratinocyte proliferation and can be induced by IL-17. This observation suggests that REG3A may mediate the epidermal hyperproliferation observed in normal wound repair and in psoriasis.

作者简介：

赖玉平研究员

2001年获华东师范大学生物化学与分子生物学学士学位，2006年获华东师范大学生物化学与分子生物学博士学位，2005年1月到2006年6月在美国国家卫生研究所(National Institutes of Health, NIH)过敏与感染疾病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID)作联合培养博士研究生，2006年9月到2010年1月在美国加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)医学院皮肤学系作博士后。2010年1月底受聘为华东师范大学研究员。

研究方向：
皮肤免疫学     与免疫调节失衡相关的3大皮肤疾病银屑病(psoriasis)、过敏性皮炎(atopic dermatitis)和皮肤溃烂是近年来皮肤免疫学的研究热点。本实验室针对这3大皮肤疾病的发病机制，研究免疫系统尤其是固有免疫系统在其致病过程中的免疫调节机制。目前实验室正与美国、韩国等国家的科学家合作‚研究重点包括：1)表皮葡萄球菌的脂肽(lipopeptides)对伤口炎症发生过程中Toll样受体3(Toll-like receptor 3‚ TLR3)信号通路的调控机理； 2)皮肤伤口炎症发生过程中炎症因子的产生机制和肿瘤坏死因子受体相关因子1(TNF receptor-associated factor 1‚ TRAF1)对TLR3信号通路所引发炎症的抑制机理；3）表皮葡萄球菌诱导抗菌肽β-防御素和鼠源再生胰岛源蛋白3-γ(RegIIIγ) 在皮肤伤口感染中的调节机制；4）抗菌蛋白REG3A在银屑病发病过程中的致病机理；5)糖尿病伤口难愈合导致皮肤溃烂的病理机制。