Molecular Cell：干细胞与癌症

　　

生物通报道  干细胞在未来的医学中前景广阔，但它们也同样可以是导致疾病的一个原因。当这些自我更新的非特化细胞无法分化为各种细胞类型时，它们可能会启动无法控制的细胞分裂，导致癌症发生。

早在数十年前，魏茨曼研究所的科学家就率先证实了癌症与干细胞错误分化之间的联系。在新的研究中，来自魏茨曼研究所的一个研究小组揭示了这一联系背后的潜在分子机制。相关论文发布在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

科学家们设法揭示了在胚胎干细胞分化期间DNA“再包装”过程中一个步骤的详细细节。结果表明为了确保细胞正确分化，细胞DNA包装的某些部分必须要用一种称作泛素（ubiquitin）的分子标签标记。这样的标记是开启一组特别长的基因，使干细胞分化的必要条件。研究小组发现了两个开关：一个称为RNF20的酶促进了标记；而第二种称作USP44的酶则正好相反关闭了它。此外，看起来两个开关必须正确运作才能确保分化过程有效进行。当科学家们或失活“ON”开关RNF20，或解除对“OFF”开关USP44的活性控制来干扰标记时，发现干细胞无法分化。

这些实验或可解释许多癌症中发现的分子缺陷的意义，例如在某些乳腺癌和前列腺癌中发现RNF20水平异常低，在某些白血病中USP44则过量表达。值得注意的是，干细胞的错误分化通常是更侵袭形式癌症的一个标志。领导这一研究的是分子细胞生物学系Moshe Oren教授、复杂系统物理系Eytan Domany教授和分子遗传学系的acob Hanna博士。

新研究属于癌症研究领域一个比较新的方向。没有侧重有关基因，而是凸显了表观遗传学的作用。其不改变自身基因代码，但却可以影响细胞内信息注释的方式。与经典遗传学以研究基因序列决定生物学功能为核心相比，表观遗传学主要研究基于染色质事件对于这些“表观遗传密码”的建立和维持的机制，及其如何决定细胞的表型和个体的发育。因此，表观遗传密码构成了基因（DNA序列）和表型（由基因表达谱式和环境因素所决定）间的关键信息界面，它使经典的遗传密码中所隐藏的信息产生了意义非凡的扩展。

癌症是由遗传改变或是表观遗传发生变异所导致的一类复杂的疾病，这种可说是世界上影响人类最深远且的息息相关的疾病在过去的十年中，随着癌症的成因与致病机制的发展，已经转向于着眼分子层级的探讨，表观遗传成为了其中的一个重要研究方向。科学家们开始认识到癌症的发病机理不只是遗传改变，还有很多是表观遗传发生变异，表观遗传学和表观基因组学研究已经成为了后基因组时代，癌症研究的重要热点。了解癌症的表观遗传学根源将推动寻找到更有效的癌症治疗。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

RNF20 and USP44 Regulate Stem Cell Differentiation by Modulating H2B Monoubiquitylation

Embryonic stem cells (ESCs) maintain high genomic plasticity, which is essential for their capacity to enter diverse differentiation pathways. Posttranscriptional modifications of chromatin histones play a pivotal role in maintaining this plasticity. We now report that one such modification, monoubiquitylation of histone H2B on lysine 120 (H2Bub1), catalyzed by the E3 ligase RNF20, increases during ESC differentiation and is required for efficient execution of this process. This increase is particularly important for the transcriptional induction of relatively long genes during ESC differentiation. Furthermore, we identify the deubiquitinase USP44 as a negative regulator of H2B ubiquitylation, whose downregulation during ESC differentiation contributes to the increase in H2Bub1. Our findings suggest that optimal ESC differentiation requires dynamic changes in H2B ubiquitylation patterns, which must occur in a timely and well-coordinated manner.