Science医学：艾滋病研究里程碑，构建人源化小鼠模型

研制艾滋病疫苗的挑战之一就是缺乏准确反映人体对病毒的免疫反应以及病毒如何演变逃逸这一反应机制的动物模型。在7月18日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志中，研究人员报告称通过将人类免疫系统组件移植到免疫缺陷小鼠体内构建出了一种小鼠模型，解决了这些关键问题，并有潜力大大减少测试候选疫苗的时间和成本。

　　

生物通报道  研制艾滋病疫苗的挑战之一就是缺乏准确反映人体对病毒的免疫反应以及病毒如何演变逃逸这一反应机制的动物模型。在7月18日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志中，来自麻省普科医院理根研究所（MGH）、麻省理工学院和哈佛大学的研究人员报告称通过将人类免疫系统组件移植到免疫缺陷小鼠体内构建出了一种小鼠模型，解决了这些关键问题，并有潜力大大减少测试候选疫苗的时间和成本。

论文的资深作者Todd Allen说：“我们的研究不仅显示这些人源化小鼠触发了对抗HIV的人体免疫反应，还表明HIV能够通过突变CD8杀伤T细胞靶向的病毒蛋白逃避这些反应，这在这些小鼠中得到了准确地反映。第一次我们获得了可准确再现关键宿主-病原体互作的动物模型，这一模型将帮助推动开发有效的HIV疫苗。”Allen研究小组和其他研究人员近期的研究揭示病毒通过快速突变能够逃避免疫反应，从而显著限制了对HIV的免疫控制。

传统的HIV研究动物模型是猕猴，其可以被相关的猴免疫缺陷病毒（SIV）感染。然而SIV和HIV的病毒序列存在差异，连同人类和猴免疫系统的差异，限制了SIV模型直接复制HIV与人体免疫系统间关键互作的能力。开发有效的HIV疫苗需要更多地了解人体免疫反应成功或失败控制HIV的机制。

当前的研究旨在测试通过将人类骨髓干细胞连同其他人体组织移植至缺乏功能性免疫系统的小鼠中构建出来的人源化的BLT模型小鼠。文章的共同作者、麻省普科医院理根研究所人源化小鼠计划主任Andrew Tager,博士说：“多位研究人员为显著改善人源小鼠模拟人类疾病的能力做出了贡献。德克萨斯大学西南医学中心、麻省普科医院理根研究所和其他地方的研究人员利用BLT小鼠开展的早期试验证实这种特殊的人源化小鼠模型再现了人类免疫反应的许多方面。”

文章的主要作者、理根研究所的Timothy Dudek博士补充说：“不同于正常小鼠，这些人源化小鼠可以被HIV感染。但是对于它们是否再现了HIV与人类免疫系统的互作，尤其是通过靶向病毒的关键区域形成了控制HIV的特异性免疫反应，证据还不是很多。”

麻省普科医院理根研究所免疫与炎症性疾病中心的Tager研究小组利用来自人类供体的细胞和组织构建出了一群人源化BLT小鼠。这些人类供体分别具有不同的免疫系统HILA分子等位基因或版本。HLA分子可标记感染细胞以使其被CD8 T细胞破坏。特异的HLA等位基因，例如HLA-B57在自然能够控制HIV的个体中更为常见。Tager'研究小组生成的一些小鼠表达了这一重要的保护性等位基因。

在小鼠感染HIV六周后，研究人员发现在已知CD8 T细胞的靶向区域病毒发生了迅速的演变。他们的观察结果表明人源性小鼠免疫系统不仅对HIV做出了反应，而且病毒正在发生突变以避免人类中看到的相似方式的这些反应。在表达HLA-B57等位基因的小鼠中，就像在控制病毒水平的人类患者中一样，CD8反应直接针对了病毒的一个重要区域，防止了病毒突变，使得动物能更有效地清除HIV。“

哈佛医学院医学副教授Allen, 说：“我们现在知道这些小鼠看起来重现了人类细胞对HIV反应的特异性，病毒正试图像在人体中一样逃避这些反应。我们正在研究是否能够通过接种在这些动物中诱导人类HIV特异性的免疫反应，这将提供一种快速、具成本效益的模型测试不同疫苗方法控制或甚至阻断HIV感染的能力。如果我们能做到这一点，我们将获得一个强有力的新工具加快HIV疫苗开发，它或许可以对抗其他的病原体。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Rapid Evolution of HIV-1 to Functional CD8+ T Cell Responses in Humanized BLT Mice

The development of mouse/human chimeras through the engraftment of human immune cells and tissues into immunodeficient mice, including the recently described humanized BLT (bone marrow, liver, thymus) mouse model, holds great promise to facilitate the in vivo study of human immune responses. However, little data exist regarding the extent to which cellular immune responses in humanized mice accurately reflect those seen in humans. We infected humanized BLT mice with HIV-1 as a model pathogen and characterized HIV-1–specific immune responses and viral evolution during the acute phase of infection. HIV-1–specific CD8+ T cell responses in these mice were found to closely resemble those in humans in terms of their specificity, kinetics, and immunodominance. Viral sequence evolution also revealed rapid and highly reproducible escape from these responses, mirroring the adaptations to host immune pressures observed during natural HIV-1 infection. Moreover, mice expressing the protective HLA-B*57 allele exhibited enhanced control of viral replication and restricted the same CD8+ T cell responses to conserved regions of HIV-1 Gag that are critical to its control of HIV-1 in humans. These data reveal that the humanized BLT mouse model appears to accurately recapitulate human pathogen–specific cellular immunity and the fundamental immunological mechanisms required to control a model human pathogen, aspects critical to the use of a small-animal model for human pathogens.