Cell：第一个精子完整基因序列公布

斯坦福大学医学院等处的研究人员首次公布了来自一个成人男子91个精子的全部基因组序列，这项研究成果将有助于解开个体遗传突变的神秘面纱，这也是第一次报道的人类配子的全基因组序列。相关成果公布在Cell杂志上。

　　

生物通报道：斯坦福大学医学院等处的研究人员发表了题为“Genome-wide Single-Cell Analysis of Recombination Activity and De Novo Mutation Rates in Human Sperm”的文章，首次公布了来自一个成人男子91个精子的全部基因组序列，这项研究成果将有助于解开个体遗传突变的神秘面纱，这也是第一次报道的人类配子的全基因组序列。相关成果公布在Cell杂志上。

领导这一研究的是斯坦福大学生物工程与应用物理学教授 Stephen Quake博士，他表示，“这是我的实验室近十年来取得的最重要的研究成果”，“现代技术使我们能在常规实验中，扩增并高精度测序单个细胞的整个基因组，这对癌症，不孕不育，以及许多其它疾病的研究产生深远的影响。”

文章的第一作者为Quake教授实验室王建斌（Jianbin Wang，音译），以及H. Christina Fan博士，研究获得了美国NIH，中国留学生基金委等处的资助。

群体遗传与个体遗传

人类大多数细胞都具有23条染色体的两个拷贝，因此被称为“二倍体”细胞，在减数分裂过程中会出现一种称为重组（Recombination）的过程，能将一套这样的染色体分配到一个精子（男性），或者一个卵细胞（女性）中去。当精子和卵细胞融合之后，产生的受精卵就是一个包含有完整DNA信息的细胞了。

为了确保重组过程的有序分配，染色体对会沿着细胞中部紧密排列开来，在这个环境下，有时染色体会随机交换配对部分，这个过程就会令后代产生大量的遗传变异，比简单的完整染色体被分配到生殖细胞中多得多。

在这篇文章中，研究人员借助了单细胞测序技术，进行单个精子的序列分析，从中就能描述，并理解不同个体之间重组的差异。这些重要的实验结果能帮助研究人员分析人类重组的动力学基础机理，以及其与男性不育症之间的关联。

不过研究人员也发现之前基于群体遗传学分析的结果很大一部分，出乎意料的精确——平均来说，样品中的精子每个大约都发生了23次重组，或者说是交换事件，但是单个精子在遗传物质混合，以及基因自发突变的数量和激烈程度上存在很大差异，甚至有两个精子缺失了整个染色体。

“这项研究第一次绘制了个体重组图谱，也首次发现了来自同一个人的不同精子的不同突变率”，文章的另外一位作者，斯坦福大学妇产科教授Barry Behr说。

新出现单核苷酸突变

研究人员在精子细胞中识别出了25-36个新出现的单核苷酸突变，这些突变在二倍体基因组中没有出现。这种随机突变是产生遗传变异的一种方式，但是如果它们出现在基因组中的特殊位置，那么就会带来有害的影响。

重要的是要注意到单个精子细胞受到的破坏，这表明这些细胞无法进行生育。研究人员指出，这篇文章中提到的这种单细胞测序方法能用于诊断男性不育症，帮助不孕不育夫妻评估各方面情况。而且也能用于分析男性生育能力，和精子质量随着年龄的变化。

“这可以作为一种新型的不育患者早期检测系统”，另外一位作者，Barry Behr博士表示，“而且也有可能，某一天我们能利用其它相关的特征，无害识别试管婴儿培育所需的健康精子。总而言之，DNA是最终确定精子潜力的评估标准，如果我们能更深入了解这一过程，那么就能更好的理解人类生育。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Genome-wide Single-Cell Analysis of Recombination Activity and De Novo Mutation Rates in Human Sperm

Meiotic recombination and de novo mutation are the two main contributions toward gamete genome diversity, and many questions remain about how an individual humans genome is edited by these two processes. Here, we describe a high-throughput method for single-cell whole-genome analysis that was used to measure the genomic diversity in one individuals gamete genomes. A microfluidic system was used for highly parallel sample processing and to minimize nonspecific amplification. High-density genotyping results from 91 single cells were used to create a personal recombination map, which was consistent with population-wide data at low resolution but revealed significant differences from pedigree data at higher resolution. We used the data to test for meiotic drive and found evidence for gene conversion. High-throughput sequencing on 31 single cells was used to measure the frequency of large-scale genome instability, and deeper sequencing of eight single cells revealed de novo mutation rates with distinct characteristics.