Cell突破成果：基因组远程作用

　　

——一直以来，我们都没有搞清楚染色质形成环状到底是基因表达的一个原因，还是一个结果？

生物通报道：来自费城儿童医院，宾州大学等处的研究人员发表了题为“Controlling Long-Range Genomic Interactions at a Native Locus by Targeted Tethering of a Looping Factor”的文章，研发了一种新技术，能在基因表达过程中操控远程基因组相互作用，这种新颖的技术方法不仅对于科研研究意义重大，而也有助于血液疾病的治疗。相关成果公布在Cell杂志上。

文章的第一作者是宾州大学医学院的邓伍兰博士，邓博士2006年毕业于北京大学后，目前在费城儿童医院 Gerd A. Blobel 实验室从事科研工作。这一实验室的主要研究方向为血细胞生成、染色质高级结构、基因表达和转录因子。

在一个细胞的细胞核里，DNA的调控元件：启动子和增强子能相互沟通，调控基因的活性，这种相互作用常常需要跨越长片基因组，染色体上的成百上千碱基的距离。为了能让这些元件能物理上相互接触，DNA序列需要通过染色体底物：染色体纤维（chromatin fiber）形成环状。

“许多研究人员，包括我们都发现了染色质环在基因表达中普遍存在”，Blobel博士说，“但是其中许多细节至今还并不清楚——甚至是染色质环是基因转录的产物还是诱因，都不清楚。我们的这项研究分析了这些基础性问题。”

研究主要聚焦于基因转录——基因DNA中编码的信息传递到RNA上的一个基础过程。研究人员利用小鼠中的造血细胞，分析了DNA上的β珠蛋白基因位点，这一基因能表达血红蛋白的一部分。

之前研究人员已经发现当β珠蛋白基因上远距离的启动子和增强子相互接触，开启表达的时候，形成了一个染色质环，但是他们不清楚是否所有的蛋白表达都需要形成这样的环状结构，也不清楚在基因转录过程中，这些蛋白究竟如何在功能上与其他蛋白相互作用。

因此研究人员试图找到引发环形成的因素，一个开启染色质环形成的蛋白。“我们发现了一个候选分子：Ldb1”，邓博士说。后来他们利用了一个特殊的工具，遗传工程DNA结合蛋白——锌指蛋白（ZF），特异性捕捉选择基因位点。

研究人员将Lbd1加在一个锌指蛋白上，从而牵引这个分子到达β珠蛋白启动子上的靶位点处，结果这诱发形成了一个位于增强子和启动子之间的染色质环，促进了高水平基因表达。

这说明Ldb1是远程染色质相互作用的一个关键作用，而且这项研究也指出染色质环是基因转录的一个原因，而不是一个结果。“下一步我们将深入分析是否能利用，以及如何利用这种机制，操控基因表达，用于科研或者治疗”，Blobel说。

这一机制也可以用于临床，Blobel说，“染色质环也许能用于血红蛋白疾病，比如血液学家一直希望能重新激活处于休眠状态的胎儿血红蛋白基因，帮助患有镰刀状贫血症的儿童和成人。可以尝试利用我们的这个方法，强迫细胞生成胎儿血红蛋白，治疗疾病”。而且从更广泛的应用上来说，这种强迫形成的染色质环也许还能帮助研究人员关闭诱发疾病的特异性基因的表达。

（生物通：张迪）

原文检索：

"Controlling Long-Range Genomic Interactions at a Native Locus by Targeted Tethering of a Looping Factor," Cell, published online June 7, 2012, and in print on June 8, 2012.