Nature子刊：癌症“以子之矛 攻子之盾”

　　

生物通报道：由来自巴塞罗那大学遗传学教授、西班牙Bellvitge生物医学研究所（IDIBELL）表观遗传学和癌症生物学计划负责人Manel Esteller领导的一个研究小组发表了题为“Intronic RNAs mediate EZH2 regulation of epigenetic targets”的文章，在一个致癌基因中发现了一种抗癌分子，这种有趣的“以子之矛 攻子之盾”机制公布在Nature Structural & Molecular Biology杂志上。

Esteller博士是表观遗传学领域的一位国际领军人物，近期其研究组将一名患有遗传疾病的患者与健康人的表观遗传学标记进行了比对，获得了了欧洲首张表观遗传学组图谱，发布在5月的国际科学期刊《表观遗传学》（Epigenetics）上。

所有人类癌症的一个共同点就是会发生致癌基因的活化，所谓致癌基因简而言之就是会引发癌症的基因，这种基因也会导致保护性基因的功能丢失，这些保护性基因就是抗癌基因，或者称为肿瘤抑制基因。通常抗癌基因和促进癌症的基因分别位于我们染色体的不同区域上。

但是这项研究却发现了一种起源自致癌基因的抗癌分子，这不仅令人费解。研究人员解释道，这种发现的抑癌基因位于非编码RNA（lncRNA）上，也就是本身不会编码蛋白，但却具有调控其它蛋白表达的RNA序列。

而且令人意外的是，这种分子是由致癌基因SMYD3生成的，这种基因能表达一种组蛋白甲基转移酶，参与肿瘤细胞增殖与凋亡的调控，研究证明，SMYD3基因的活化有可能促使乳腺癌、大肠癌和肝癌细胞增殖。而这种新发现分子的作用则是在健康细胞中，抑制致癌基因的促癌症发生的活性。

如果能将这种片段放入实验室中的癌细胞，或者动物实验中的人类肿瘤细胞，就能阻止癌症的生长，Esteller博士说，“我们相信以这项研究为出发点，就能找到许多其它的，在我们基因组中共存的致癌基因和抑癌基因，当这些基因发生变化，那么就会导致人类肿瘤的发生。”

表观遗传研究已经成为了癌症研究领域的一大热点，这项研究也指出了基因组位点上的表观遗传修饰异常是肿瘤的一个重要诱因，之前Esteller博士研究组也曾发现癌症的发生与病毒DNA的甲基化有某些密切的关联。DNA甲基化可能导致基因沉默，而某些基因的沉默又与癌症的发生有关联。

他们发现病毒面对宿主的免疫攻击后衍生出新的逃避免疫攻击的机制，病毒通过甲基化沉默掉部分基因，减少蛋白的表达量，越少蛋白表达就越少刺激宿主的免疫系统，病毒就以此来逃避免疫攻击。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Intronic RNAs mediate EZH2 regulation of epigenetic targets

Epigenetic deregulation at a number of genomic loci is one of the hallmarks of cancer. A role for some RNA molecules in guiding repressive polycomb complex PRC2 to specific chromatin regions has been proposed. Here we use an in vivo cross-linking method to detect and identify direct PRC2-RNA interactions in human cancer cells, revealing a number of intronic RNA sequences capable of binding to the core component EZH2 and regulating the transcriptional output of its genomic counterpart. Overexpression of EZH2-bound intronic RNA for the H3K4 methyltransferase gene SMYD3 is concomitant with an increase in EZH2 occupancy throughout the corresponding genomic fragment and is sufficient to reduce levels of the endogenous transcript and protein, resulting in reduced growth capability in cell culture and animal models. These findings reveal the role of intronic RNAs in fine-tuning gene expression regulation at the level of transcriptional control.