The scientist：基因治疗，20年风雨历程（上）

在经过了20年备受关注的失败后，基因治疗最终顺利地获得了临床批准。基因治疗的概念其实很简单：如果一个突变基因引起了问题，就用一个新的正确的拷贝来取代或是补充它。理论上，这样的策略不仅可以治疗，还可以治愈无数的人类遗传疾病。然而实际上，开发安全有效的基因治疗却并非是一件易事

　　

生物通报道  在经过了20年备受关注的失败后，基因治疗最终顺利地获得了临床批准。

概念其实很简单：如果一个突变基因引起了问题，就用一个新的正确的拷贝来取代或是补充它。理论上，这样的策略不仅可以治疗，还可以治愈无数的人类遗传疾病。然而实际上，开发安全有效的基因治疗却并非是一件易事。甚至当确定一种疾病的遗传基础变得相当简单时，找到合适的传送载体靶向机体的疾病组织，同时能避免意外的后果，在超过20年的时间里是基因治疗学家们面临的一项挑战。然而越来越多的研究人员相信这一技术正处在成为一项常规医疗服务的边缘。

研究人员和医学肿瘤学家David Kirn说：“这是该领域一个令人难以置信的激动人心的时刻。”Kirn是总部位于旧金山、主要从事溶瘤药物开发和商业化的生物治疗公司Jennerex, Inc的创始人、总裁及首席医学官。他表示，仅在去年一年，利用基因治疗血友病、实体瘤和白血病患者就发布了几项重大的突破，更不用说数十个试验取得了基因治疗各种类型失明的积极结果。“这是相当出色的，数十年的工作突然得到了真正的回报，”Kirn说。

起点

基因治疗并不总是处于这样的欢乐时光，该领域在其初期蓬勃发展，获得批准的基因治疗临床试验呈指数增长从1989年的首例达到1999年的116例。然而在这一年，基因治疗试验参与者Jessie Gelsinger，一位因X染色体上基因突变罹患一种不同寻常轻型肝病的相对健康的18岁患者，却在接受携带旨在矫正这一疾病的无突变基因拷贝的腺病毒注射4天后发生了死亡。这一病毒载体明显引发了重大的免疫反应导致了多器官衰竭和脑死亡。

随后，从2002年开始，来自巴黎和伦敦的报告说患者在接受一种称为重症联合免疫缺陷（SCID），又称气泡男孩症（bubble-boy disease）的罕见自身免疫疾病临床试验治疗后形成了白血病样的疾病。SCID患者缺乏功能性的免疫系统，因此必须在高度无菌的条件下生活以防止威胁生命的感染。研究一开始极其顺利：大部分的婴儿能够过上相对正常的生活，不再被限制在他们的“气泡”中。这些试验被认为是第一个明确取得成功的基因治疗。

在随后的几年里，20名试验患者中有5名形成了白血病样疾病——这一效应被追溯为所使用的将矫正基因传递至体外骨髓细胞的逆转录病毒载体。这种载体不恰当地将基因插入到了婴儿基因组中靠近与白细胞增殖相关的某个原癌基因的区域，激活了该基因，触发了T细胞泛滥。在第二名儿童生病后，美国食品和药物管理局（FDA）暂停了30项利用相同逆转录病毒的试验，占当时正在开展的200项基因治疗试验大约15%的比例——FDA称这一运动为预防措施。五名形成白血病的患者，其中一名死亡，其余的在缓解中。

“这类的事件对该领域产生了很大的负面影响，”德克萨斯大学MD安德森癌症中心分子细胞生物学家Mien-Chie Hung回忆说。对于基因治疗的兴趣开始衰退，预期在数年前进入市场的治疗仍然堵塞在临床试验过程中。

下接：The scientist：基因治疗，20年风雨历程（下）

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Targeting DNA

The concept is simple: if a mutated gene is causing a problem, replace or supplement it with a new, accurate copy. In theory, such a strategy could not just treat, but cure countless human genetic diseases. In practice, however, developing safe and effective gene therapies has not been easy. Even when identifying a disorder’s genetic basis is fairly straightforward, finding the appropriate delivery vector to target the diseased tissues in the body, while avoiding unintended consequences, has challenged would-be gene therapists for more than 20 years. But more and more researchers are convinced that the technique is on the brink of becoming a common medical practice