Cell重要发现：破解干细胞的秘密

在一项开创性研究中，来自欧洲的研究人员组成的一个研究小组对生长处于纯粹未分化状态的胚胎干细胞进行了评估。利用新一代测序技术他们分析了基因的表达（即转录组）和染色体修饰（即表观遗传学组）。这一研究发表在Cell杂志上，研究结果精确地指明了纯干细胞与在实验室条件下培养的胚胎干细胞之间的关键差异。

　　

生物通报道  在一项开创性研究中，来自欧洲的研究人员组成的一个研究小组对生长处于纯粹未分化状态的胚胎干细胞进行了评估。利用新一代测序技术他们分析了基因的表达（即转录组）和染色体修饰（即表观遗传学组）。这一研究发表在近期的《细胞》（Cell）杂志上，研究结果精确地指明了纯干细胞与在实验室条件下培养的胚胎干细胞之间的关键差异。

来自荷兰内梅亨大学的Hendrik G. Stunnenberg博士和英国剑桥大学Welcome Trust干细胞研究所胚胎干细胞专家Austin Smith教授是这项研究的共同领导者。Austin Smith是干细胞研究领域的权威人物，现为英国皇家科学院院士。其在小鼠胚胎干细胞领域做出一系列杰出的工作，如阐明Oct4在维持胚胎干细胞多能性中的作用；和山中伸弥同时发现Nanog在维持胚胎干细胞多能性中的作用；阐明Lif/Stat3和BMP/Id通路在维持胚胎干细胞多能性中的作用；提出多能性的ground state理论并应用其首次建立大鼠的胚胎干细胞系等。

是什么使得胚胎干细胞维持在多能状态？研究人员在一段时间内一直在致力解析这一谜题。现在来自德国、荷兰和英国的研究人员提供了关键的答案，给予了我们需要知道的关于细胞受控机制及培养最佳途径的信息。新发现颠覆了以前研究认为的胚胎干细胞是不稳定且随时准备分化的。这一信息有可能帮助推动开发出新的有效治疗。

在这篇文章中，研究人员将小鼠胚胎干细胞分为两组。一组用血清培养，另一组用加入两种激酶Mek 和GSK3抑制子（称为“2i”条件）的确定成分培养基培养。后者被假定构建出了自然基础状态。研究结果证实血清培养ES细胞相比于2i处理的细胞在形态和多能性因子表达上显示出更大的异质性。研究人员证实血清和2i培育的ES细胞转录组和表观遗传组图谱存在差异。2i处理细胞显示出谱系相关基因低表达，启动子区域抑制性组蛋白修饰H3K27me3较少，且具有更少的二价结构域。然而，血清和2i培育ES也具有一些相似的分化潜力。在2i细胞中发育基因的早转录受到RNA聚合酶II启动子近端暂停（proximal pausing）的抑制。

研究人员表示新研究证实了转录组分析可使科学家们确定细胞中哪些基因被开启或关闭。基因的活性水平也可通过这种方法来计算。同时，表观遗传学分析为研究人员提供了基因受控机制的新认识。该研究朝着解开胚胎干细胞如何维持其多能性的秘密又朝前迈进了一步。

通过这项研究，研究人员获得了寻求构建出相当于小鼠胚胎干细胞的新人类多能干细胞种类的关键参考信息。研究小组表示该数据代表了多能性的基态。

Austin Smith说：“这些研究结果表明我们现在对于干细胞的了解到了什么程度。它们也指出了从小鼠分离的真正胚胎干细胞与当前获得的相对没那么纯且更多变的干细胞之间的潜在差异。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Transcriptional and Epigenomic Foundations of Ground State Pluripotency

Mouse embryonic stem (ES) cells grown in serum exhibit greater heterogeneity in morphology and expression of pluripotency factors than ES cells cultured in defined medium with inhibitors of two kinases (Mek and GSK3), a condition known as “2i” postulated to establish a naive ground state. We show that the transcriptome and epigenome profiles of serum- and 2i-grown ES cells are distinct. 2i-treated cells exhibit lower expression of lineage-affiliated genes, reduced prevalence at promoters of the repressive histone modification H3K27me3, and fewer bivalent domains, which are thought to mark genes poised for either up- or downregulation. Nonetheless, serum- and 2i-grown ES cells have similar differentiation potential. Precocious transcription of developmental genes in 2i is restrained by RNA polymerase II promoter-proximal pausing. These findings suggest that transcriptional potentiation and a permissive chromatin context characterize the ground state and that exit from it may not require a metastable intermediate or multilineage priming.