两大牛人Cell解析经典通路与癌症

Wnt发现人之一：斯坦福大学Roeland Nusse教授，与另外一位荷兰乌德勒支大学医学中心分子遗传学教授Hans Clevers（荷兰皇家科学院院士，欧洲分子生物学组织EMBO会士）合作完成了题为“Wnt/β-Catenin Signaling and Disease”的综述性文章，发表在Cell杂志上，文章公布不到一个星期，就登上了Cell杂志最受关注的论文行列。目前这篇文章可免费获取。

　　

生物通报道：著名的Wnt得名于Wg(wingless)与Int，是斯坦福大学发育生物系教授Roeland Nusse教授和Harold Varmus教授，最早于1982年在对病毒(MMTV)引起的小鼠乳腺瘤的研究过程中发现的。

近期这位发现人之一：斯坦福大学Roeland Nusse教授，与另外一位荷兰乌德勒支大学医学中心分子遗传学教授Hans Clevers（荷兰皇家科学院院士，欧洲分子生物学组织EMBO会士）合作完成了题为“Wnt/β-Catenin Signaling and Disease”的综述性文章，发表在Cell杂志上，文章公布不到一个星期，就登上了Cell杂志最受关注的论文行列。目前这篇文章可免费获取。

经典Wnt信号通路是细胞内的重要信号传导机制之一。该通路的激活可导致b-catenin在细胞核内的积累，b-catenin与TCF等转录因子相互作用，可调节多种下游基因的转录表达，并由此影响细胞的增殖、分化、凋亡和迁移。因此，该信号通路在脊椎动物早期胚胎发育和器官形成中起着重要作用，其活性的非正常变化与多种人体疾病密切相关。

在这篇综述性文章中，两位科学家首先介绍了关于Wnt/β-catenin核心信号通路的研究新进展，然后探讨了关于这一通路各组成部分在包括癌症在内的疾病发生过程中的作用，以及一些悬而未决的问题，和未来的研究前景。

Wnt信号通路的研究历史

正如前文提及，Wnt得名于Wg (wingless) 与Int，wingles基因最早是在1982在果蝇中被发现，认为其作用是在胚胎发育过程中，以及之后确认的在成年动物的肢体形成INT基因，最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）整合位点附近。1984年科学家们发现Int-1 基因与 wingless 基因具有同源性。果蝇中 wingless 基因突变可导致无翅畸形，而 小鼠乳腺肿瘤中MMTV复制并整合入基因组可导致一种或几种Wnt基因合成增加。

首个发现的关于Wnt途径与疾病之间的关联，是在20世纪90年代，科学家们发现一种称为结肠腺瘤样息肉（adenomatous polyposis coli）的蛋白与β-catenin存在关联。过去二十年里，更多的通路元件与疾病的关联被发现。

Wnt信号通路与癌症

考虑到Wnt信号在成人干细胞生物学中扮演的重要作用，因此并不能理解这一通路的突变，经常出现在癌症样品中，最明显的就是正常来说取决于Wnt，进行自我更新或者修复的组织。

结肠腺瘤样息肉APC基因中的生殖突变会引发一种遗传性癌症综合征——家族性腺瘤性息肉病(Familiar Adenomatous Polyposis FAP)，患有FAP的病人带有杂合性的APC突变。个体细胞中第二个等位基因常丢失，从而导致成年早期发育成结肠腺瘤，息肉。其它的突变，比如kras, tp53, 和smad4就会诱导这些息肉发展成恶性肿瘤。

大多数散发性大肠癌病例是由于两个APC等位基因均丢失造成的，缺失APC功能，会导致β-catenin不恰当的稳定，以及β-catenin 和肠TCF家族成员：Tcf4形成复合物。

还有一些罕见的情况下，APC野生型大肠癌中出现了Axin2的突变，还有β-catenin 点突变激活导致逃脱了N末端Ser/Thr 残基的调控作用。

遗传性Axin2突变的病人除了牙齿发育不全，而且还会出现结肠癌易感性，最近进行的全外显子测序分析证实，大肠癌绝大多数都带有休眠的APC突变。而且利用测序的方法，研究人员还揭示 VTl1A和Tcf7l2（编码Tcf4的基因）之间罕见，但重复发生的融合，并且研究也将之前未知的一种Wnt通路成员纳入了结肠癌基因列表中。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Wnt/β-Catenin Signaling and Disease

The WNT signal transduction cascade controls myriad biological phenomena throughout development and adult life of all animals. In parallel, aberrant Wnt signaling underlies a wide range of pathologies in humans. In this Review, we provide an update of the core Wnt/β-catenin signaling pathway, discuss how its various components contribute to disease, and pose outstanding questions to be addressed in the future.