Science子刊：外显子组测序个体化医疗应用

　　

生物通报道  在6月13日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上，由加州大学圣地亚哥医学院的研究人员领导的一个国际研究小组报告称新的外显子组测序（exome sequencing）技术不仅成为了鉴别致病基因的一种有前景的方法，也可能改善诊断及指导个体化患者医疗护理。

在外显子组测序中，研究人员选择性地同时靶向和定位基因组的所有外显子区域。蛋白质是生物学的主力因子参与几乎所有的细胞功能，肩负各种结构或功能职责。而外显子是基因中转录生成蛋白质的关键性短DNA序列。

在加州大学圣地亚哥分校神经科学和儿科教授、首席研究员Joseph G. Gleeson博士的带领下，研究人员对118位确诊患有特异神经发育疾病的患者进行了外显子组测序。在每个病例中，他们疾病所有已知的遗传原因先前均被排除。

并不奇怪的是，科学家们发现外显子测序新确定了许多的致病基因，包括确定EXOC8基因是一种累及发育小脑的Joubert综合征的病因，GFM2是一种导致小型脑和小儿糖尿病的疾病的病因。

而更令研究人员惊讶地是，他们发现在大约10%的病例中，外显子组测序导致确定了一个已知的致病基因，提示某些患者的疾病诊断和治疗将发生改变。

Gleeson 说：“最初，我们惊讶地发现一些已知引起了人类疾病的基因突变，因为基于患者的诊断我们此前排除了这些已知的病因。当我们重新回到患者处解析曾经发生的事情时，我们确定在每个病例中，最初的诊断与基因诊断并不一致。这发生在大约10%我们研究的病例中，虽然患者是根据标准临床实践来进行诊断的。”

研究人员发现每个病例的基因诊断是完全正确的，通过仔细查阅患者病历，确定了最初的诊断是错误的。“如果我们这些结果延伸到这些诊所中所见的一般群体。我们可以推断出通过先进的遗传检测大量的患者的诊断和治疗都有可能被修改。”

Gleeson说这些不一致的原因是多方面的，并不反映医学诊断的错误——至少研究小组没能发现。相反，他说差异突显了获得特异诊断的固有困难，尤其是鉴于脑发育和功能的复杂性。

文章的第一作者、Gleeson'实验室成员Tracy Dixon-Salazar博士说这些研究结果提供了证明临床外显子组测序是可以用于诊断疾病的有价值的工具，尤其是对于那些预后不良、治疗有限的神经发育障碍患者。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Exome Sequencing Can Improve Diagnosis and Alter Patient Management

The translation of “next-generation” sequencing directly to the clinic is still being assessed but has the potential for genetic diseases to reduce costs, advance accuracy, and point to unsuspected yet treatable conditions. To study its capability in the clinic, we performed whole-exome sequencing in 118 probands with a diagnosis of a pediatric-onset neurodevelopmental disease in which most known causes had been excluded. Twenty-two genes not previously identified as disease-causing were identified in this study (19% of cohort), further establishing exome sequencing as a useful tool for gene discovery. New genes identified included EXOC8 in Joubert syndrome and GFM2 in a patient with microcephaly, simplified gyral pattern, and insulin-dependent diabetes. Exome sequencing uncovered 10 probands (8% of cohort) with mutations in genes known to cause a disease different from the initial diagnosis. Upon further medical evaluation, these mutations were found to account for each proband’s disease, leading to a change in diagnosis, some of which led to changes in patient management. Our data provide proof of principle that genomic strategies are useful in clarifying diagnosis in a proportion of patients with neurodevelopmental disorders.