Nature：胚胎干细胞的“神奇状态”

　　

萨克生物研究所的新研究发现提出了收获治疗用干细胞可能的有利时机，揭示了对组织生成至关重要的基因。

具有治疗多种疾病及揭示导致这些疾病的基本过程的潜力，胚胎干细胞（ES）为生物医学科学带来了巨大的希望。然而一些障碍，包括科学和非科学性的，阻碍了科学家们到达圣地利用这些特异的细胞来治疗心脏病、糖尿病、阿尔茨海默氏症和其他疾病。

在6月13日发表在《自然》（Nature）杂志上的一篇论文中，萨克生物研究所的科学家们报告称发现在胚胎发育的早期阶段ES细胞循环进出于一种“神奇状态”中，在此过程中一系列为细胞潜能（一个通用细胞分化或发育形成具有特化功能细胞的能力）所必需的基因被激活。这种称之为全能性（totipotency）的独特状态给予了ES细胞可转变为机体内所有细胞类型的独特能力，因此使得它们成为了有吸引力的治疗目标。

文章的资深作者、萨克生物研究所基因表达实验室Samuel L. Pfaff教授说：“这些研究结果提供了对细胞发育潜能至关重要基因网络的新见解。我们已经确定了一种重新设置胚胎干细胞至更年轻状态的机制，在这一状态中细胞更具可塑性，因此有可能更广泛地用于针对治疗疾病、损伤与衰老。”

ES细胞就像橡皮泥，在正确的条件下被诱导生成特化的细胞，例如体内的皮肤细胞或胰腺细胞。在发育的初期阶段，当一个胚胎内包含5-8个细胞时，干细胞是全能性的，能够发育为所有的细胞类型。3-5天后，胚胎发育成称为胚泡的细胞球。在这一阶段，干细胞是多能性的，意味着它们可以发育形成几乎所有的细胞类型。为了让细胞分化，必须开启细胞内的特异基因。

Pfaff和同事们对称为卵母细胞的未成熟小鼠卵细胞和二细胞期胚胎进行了RNA测序（一种衍生于基因组测序监控活性基因的新技术）鉴别了在受精前和紧随受精后开启的基因。Pfaff研究小组发现一系列的基因与这种全能性特殊状态有关，并注意到这些基因是通过干细胞邻近的反转录病毒激活。

近8%的人类基因组是由发生在我们祖先的病毒感染的远古残留物构成，其代代相传但现在不会再引起感染。Pfaff和他的同事们发现细胞利用了其中一些病毒作为工具调控了自身基因的开关。“进化论说，‘我们将把坏事变好事，利用这些病毒使我们获利，”Pfaff说。利用远古病毒的残余物在早期胚胎发育的特异时刻开启数百个基因，使细胞获得转变为机体内所有组织类型的能力。

根据他们的观察，萨克生物研究所的科学家们说这些病毒受到非常严格的调控且只在胚胎发育过程的短窗期（short window）激活。研究人员在早期胚胎发生过程中鉴定了ES细胞，然后进一步在培养皿中使胚胎发育和培养它们。他们发现一群罕见的特化ES细胞激活了这些病毒基因，将它们与培养皿中其他的ES细胞区分开来。Pfaff说通过将反转录病毒为己所用，这些罕见细胞恢复了更具可塑性的年轻状态，因此具有更大的发育潜能。

Pfaff'的研究小组还发现几乎所有的ES细胞均循环进出于这种特殊形式。“这一ES细胞的特性从未得到科学团体的正确评估。如果这一循环被阻止发生，全部的细胞潜能则似乎是有限的，”文章的第一作者、Pfaff实验室前博士后研究人员Todd S. Macfarlan说。

现在说这种“神奇状态”是否是一个适当的时机收获供治疗用途的ES细胞还为时过早。然而Pfaff补充说通过迫使细胞进入这一特殊状态，科学家们或许能够确定协助扩大生成这类组织的基因。

Pfaff' 说：“当前对于胚胎干细胞在临床情况中的实际应用存在极大的炒作。全球实验室都在致力于利用最小的环境条件变化精细和不可预知地影响这些细胞。因此，我们知道越多关于这些细胞能够生成全部组织类型所需的基本要求，我们就会更加好。”尽管这些研究结果阐明了胚胎干细胞的基础生物学，Pfaff说就它们的实用、临床价值而言仍旧“任重而道远。”

生物通推荐原文摘要：

Embryonic stem cell potency fluctuates with endogenous retrovirus activity

Embryonic stem (ES) cells are derived from blastocyst-stage embryos and are thought to be functionally equivalent to the inner cell mass, which lacks the ability to produce all extraembryonic tissues. Here we identify a rare transient cell population within mouse ES and induced pluripotent stem (iPS) cell cultures that expresses high levels of transcripts found in two-cell (2C) embryos in which the blastomeres are totipotent. We genetically tagged these 2C-like ES cells and show that they lack the inner cell mass pluripotency proteins Oct4 (also known as Pou5f1), Sox2 and Nanog, and have acquired the ability to contribute to both embryonic and extraembryonic tissues. We show that nearly all ES cells cycle in and out of this privileged state, which is partially controlled by histone-modifying enzymes. Transcriptome sequencing and bioinformatic analyses showed that many 2C transcripts are initiated from long terminal repeats derived from endogenous retroviruses, suggesting this foreign sequence has helped to drive cell-fate regulation in placental mammals.