Cell头条：任红霞等解析控制食欲新机制

来自哥伦比亚大学医学院，耶鲁大学医学院等处的研究人员发表了题为“FoxO1 Target Gpr17 Activates AgRP Neurons to Regulate Food Intake”的文章，发现了一个在食欲调节方面扮演关键重要的大脑受体，这将有助于开发预防与治疗肥胖的新型药物，相关成果公布在Cell杂志上，并“New Pathway for Curbing Appetite”为题被推荐上头条。

　　

生物通报道：来自哥伦比亚大学医学院（排名见 2012全美最佳研究生院排名（医学基础研究）），耶鲁大学医学院等处的研究人员发表了题为“FoxO1 Target Gpr17 Activates AgRP Neurons to Regulate Food Intake”的文章，发现了一个在食欲调节方面扮演关键重要的大脑受体，这将有助于开发预防与治疗肥胖的新型药物，相关成果公布在Cell杂志上，并“New Pathway for Curbing Appetite”为题被推荐上头条。

文章的第一作者是哥伦比亚大学任红霞（Hongxia Ren，音译）博士，通讯作者是哥伦比亚大学Domenico Accili教授，他表示，“我们发现了一个与调控食物摄入密切相关的受体”，“尤其令人鼓舞的是，这种受体属于一类已证明是药物研发良好靶标的受体，因此它将称为具有高‘可药物化’的靶标。事实上，目前已发现几种现有药物与该受体间存在相互作用，因此基于此靶点开发出新式减肥药指日可待。”

在几十年前，我们还在为温饱问题发愁，转眼间肥胖问题就已经成了威胁人们健康的重大公共卫生问题。世界卫生组织认为肥胖症是一种慢性病，是人类目前面临最容易被忽视，但发病率却在急剧上升的一种疾病。

在之前的研究中，科学家们围绕着下丘脑这个控制着体温，昼夜节律，还有饥饿等方面的大脑区域，展开了不少研究，这些研究表明下丘脑能调节人的食欲，这种调节机制依赖于一种称为AgRP的神经肽，但是神经肽的表达受何因素影响却一直未被阐明。。

在这篇文章中，研究人员通过追寻胰岛素和瘦素在机体中的作用，发现了一些新线索——单个阻断胰岛素或瘦素的信号传导途径都对食欲影响不大，这令研究人员感到吃惊，因为之前曾有研究表明，胰岛素和瘦素这两种激素不仅参与对机体能量平衡过程，而且也是AgRP的抑制因子。

为了进一步解析这一发现，研究人员构建了一种缺乏Fox01 蛋白（胰岛素和瘦素信号途径成分），但AgRP 却正常的小鼠模型。Fox01 蛋白属于Fox家族，具有多种修饰方式，在糖脂代谢过程中扮演了重要角色。

研究人员发现这小鼠的食欲受到了明显影响，任博士解释道，“缺乏 Fox01的小鼠比正常小鼠吃得更少，也更瘦”，“而且这种小鼠的葡萄糖平衡能力更好，对胰岛素和瘦素的敏感性更高，这都说明这种小鼠的代谢更健康。”

但是Fox01蛋白并不是一个很好的新药靶标，因此研究人员需要寻找其它途径来抑制这种蛋白。结果他们利用基因表达谱分析方法，发现了一种在正常AgRP神经元细胞的小鼠中高水平表达，但在Fox01缺陷小鼠中有效沉默的基因，这个基因就是Gpr17（G-protein coupled receptor 17，G蛋白偶联受体17），这个基因能表达细胞表面受体：Gpr17。

接下来，研究人员还向未经任何修饰的小鼠注入Gpr17受体激动剂，发现小鼠的食欲增大。相反当注入Gpr17受体抑制剂时，小鼠食欲下降了。同时当他们给Fox01沉默的小鼠进行上述实验时，小鼠没有反应。这些证明了Gpr17受体确实可以调控食欲。

Accili教授指出，利用Gpr17受体治疗肥胖，有几方面的原因，而且研发相关药物也是可行的。Gpr17受体之所以具有高效药用价值，是因为这种受体属于G蛋白偶联受体家族，目前许多药物都来自这个家族。而且这个受体在AgRP神经细胞中含量丰富，在其它细胞中则少见，这种特异性也意味着这种靶标副作用小。

这一研究组致力于代谢方面的机制研究，他们近期还在Nature Genetics上发表文章，找到了一种新方法，无需干细胞移植，可将患者肠道内的细胞诱导生成胰岛素分泌细胞。

（生物通：张迪）

原文摘要：

FoxO1 Target Gpr17 Activates AgRP Neurons to Regulate Food Intake

Hypothalamic neurons expressing Agouti-related peptide (AgRP) are critical for initiating food intake, but druggable biochemical pathways that control this response remain elusive. Thus, genetic ablation of insulin or leptin signaling in AgRP neurons is predicted to reduce satiety but fails to do so. FoxO1 is a shared mediator of both pathways, and its inhibition is required to induce satiety. Accordingly, FoxO1 ablation in AgRP neurons of mice results in reduced food intake, leanness, improved glucose homeostasis, and increased sensitivity to insulin and leptin. Expression profiling of flow-sorted FoxO1-deficient AgRP neurons identifies G-protein-coupled receptor Gpr17 as a FoxO1 target whose expression is regulated by nutritional status. Intracerebroventricular injection of Gpr17 agonists induces food intake, whereas Gpr17 antagonist cangrelor curtails it. These effects are absent in Agrp-Foxo1 knockouts, suggesting that pharmacological modulation of this pathway has therapeutic potential to treat obesity.