Nature子刊：癌症基因组的全新视图

　　

生物通报道  希望能解开癌症秘密的科学家们面临着一项严峻的挑战。虽然先进的研究工具能使他们深入了解癌细胞基因组，发现大量潜在于恶性肿瘤下的DNA改变，然而量化这些改变并不是一项简单的任务。

例如，癌细胞基因组极端混乱，通常伴有全染色体大片缺失或额外拷贝。一些肿瘤细胞相比于健康细胞有着几倍数量的DNA。此外，研究所用的肿瘤样本从来都不是100%纯粹的——它们总是包含有小部分未发生遗传变异的细胞。而这不过是可使癌症遗传变异研究变得复杂的一部分事物而已。

近日来自美国哈佛-麻省理工博德研究所的研究人员开发出一种新的计算机方法ABSOLUTE可帮助克服这些复杂因素。ABSOLUTE是通过相对测量DNA量在绝对（每个细胞）基础上计算遗传改变推断每个样本的纯度和“倍数性”（每个癌细胞中基因组数目），从而为我们提供了癌症潜在遗传变异的更详实的图谱。这一研究发布在4月29日的《自然生物技术》（Nature Biotechnology.）杂志上。

文章的第一作者、博德研究所癌症计划计算机生物学家Scott Carter说：“大多数生物学，包括癌症都发生在细胞中。当准备组织样品进行分析时，细胞膜破裂，每个细胞的数据会由此丢失。为了使实际测量的结果与基础生物学关联起来，必须要回归到细胞单位。”

大规模研究通常在数百或数千癌症样本中筛查DNA改变，因此很难实现直接和精确测定每个样本的纯度和倍数性。科学家们迄今采用的都是非直接评估纯度和倍数性的相对DNA改变测量。这种方法可以揭示部分基因组相比其他部分DNA的多寡，但却不能在每个细胞的基础上辨别改变，使得大量有价值的信息被掩盖。

“你开始着手测量DNA量的相对改变，但为了更好地了解癌症，你会真的希望了解癌细胞特异性的改变，”Carter.说。

ABSOLUTE推断出纯度和倍数性，确保在每个细胞的基础上进行测量。这一目前正应用于几个大型癌症基因组计划中的新方法也阐明了肿瘤中的细胞进化与种群结构。文章的资深作者、博德研究所癌症基因组计算机分析主任Gad Getz说“ABSOLUTE为在细胞水平上深入了解癌症潜在的遗传改变提供了一个新窗口。这一宝贵的工具也使我们对大规模研究中肿瘤细胞的构成获得了从所未有的理解。”

在应用这一方法之前，科学家们从包含正常和恶性细胞的肿瘤样本中抽提出DNA。采用芯片或DNA测序测量基因组每个位点遗传物质的相对数量，测量结果随局部“拷贝数”变化（因复制或缺失导致的额外或缺失DNA）而不同。然后将ABSOLUTE复杂的统计学分析应用到相对数据中，为结果中数据点代表的每个细胞值提供了一些可能的选择。

例如，癌症样本中的10号染色体有可能出现在相对数据中显示健康细胞中70%的量，这表明存在缺失。而ABSOLUTE生成的数据模型将更有可能的值指定给这部分——为整数值例如每个细胞0,1,2或3个拷贝。

下接：Nature子刊：新方法解析癌症基因组

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Absolute quantification of somatic DNA alterations in human cancer

We describe a computational method that infers tumor purity and malignant cell ploidy directly from analysis of somatic DNA alterations. The method, named ABSOLUTE, can detect subclonal heterogeneity and somatic homozygosity, and it can calculate statistical sensitivity for detection of specific aberrations. We used ABSOLUTE to analyze exome sequencing data from 214 ovarian carcinoma tumor-normal pairs. This analysis identified both pervasive subclonal somatic point-mutations and a small subset of predominantly clonal and homozygous mutations, which were overrepresented in the tumor suppressor genes TP53 and NF1 and in a candidate tumor suppressor gene CDK12. We also used ABSOLUTE to infer absolute allelic copy-number profiles from 3,155 diverse cancer specimens, revealing that genome-doubling events are common in human cancer, likely occur in cells that are already aneuploid, and influence pathways of tumor progression (for example, with recessive inactivation of NF1 being less common after genome doubling). ABSOLUTE will facilitate the design of clinical sequencing studies and studies of cancer genome evolution and intra-tumor heterogeneity.