Science医学周刊：艾滋病治疗的有力武器

　　

生物通报道  来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在一项针对艾滋病毒感染者的长达10年的研究中证实遗传修饰T细胞治疗是一种安全的艾滋病治疗方法，患者在接受初次治疗11年后仍然保持健康。这些研究结果为利用这类型的基因治疗作为有力武器治疗艾滋病、癌症和其他多种疾病提供了一个框架。相关论文发布在最新一期的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

文章的资深作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学和实验医学教授Carl June博士说： “我们有43名患者，他们现在全部都很健康。并且其中有41名患者显示体内长期存在修饰的T细胞。”

早期的基因治疗研究引起人们对于安全性的关注，通过逆转录病毒将基因转移到细胞中有可能导致相当比例的患者患上白血病，这是因为新DNA的插入有可能导致基因的突变。新的长期研究数据消除了对于T细胞的疑虑，进一步支持了June研究小组在2011年发布的一项研究成果：研究人员用相似的策略消除了慢性淋巴细胞白血病患者的肿瘤。

June说：“如果你能利用一种安全的途径来修饰HV患者体内的细胞，你就有可能开发出治疗方法。现在患者必须通过终身服药才能使体内的病毒受到控制，但也有一些基因治疗方法有可能具有治病效力。”而相比之下，终身接受抗HIV药物治疗费用昂贵，且伴有显著的副作用。

研究人员还指出他们采用的方法还可以使得患有癌症和其他疾病的患者避免更常规治疗相关的并发症和死亡风险，因为用修饰的T细胞治疗患者不需要服用药物来抑制自身免疫系统确保注入的修饰细胞能在体内增殖。这种免疫抑制策略常被用于接受干细胞移植的癌症患者。

为了证实遗传修饰T细胞具有长期的安全性，June和同事们随访了1998-2002年间参与三项临床试验的HIV阳性患者。每位患者均接受了一次或多次自身T细胞注射治疗。研究人员在实验室中用逆转录病毒载体对这些T细胞进行了遗传修饰。载体编码的一种嵌合抗原受体能够识别HIV包膜蛋白质，指引修饰T细胞杀伤它所遇到的所有HIV感染细胞。

根据所有的试验标准要求，研究人员严格监控了患者在接受注射后的所有严重不良反应事件——然而却未看到任何不良反应出现。此外，由于较早关注长期副效应，美国食品和药物管理局（FDA）还要求研究小组对患者进行长达15年的随访以确保修饰T细胞不会引起血癌或其他后期效应。因此，每位患者在随后的每一年均提供了血液样本，接受了检测。

现在拥有了超过500例患者随访年（patient-years of follow-up）安全数据，June和同事们确信用逆转录载体系统来修饰T细胞是安全的。相比之下，Jun指出，当逆转录病毒用于修饰造血干细胞时更早就出现了令人担心的副效应。新研究结果表明基因修饰靶细胞对治疗患者的长期安全性起重要作用。“T细胞看起来是基因修饰的安全避风港，”June说。

多年的血液样本还显示基因修饰的T细胞群在患者血液中存在超过了10年。事实上，模型表明超过一半的T细胞或子细胞在注射后16年仍然存活，这意味着一次注射或许就能够在数十年里杀伤HIV感染细胞。这一长期的安全性数据表明检测T细胞基因治疗关节炎等非致命性疾病也是有可能的。

“直到现在，我们都将焦点主要放在癌症和艾滋病毒感染上，这些数据为开始将研究转向其他疾病类型提供了一个基础。新研究及近期其他研究的成果均证实了将基因转移至T细胞可以增强和赋予这些细胞新功能。我们认为这是一个利用患者自身细胞靶向治疗疾病的有效个体化医疗平台。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Decade-Long Safety and Function of Retroviral-Modified Chimeric Antigen Receptor T Cells

The success of adoptive T cell gene transfer for treatment of cancer and HIV is predicated on generating a response that is both durable and safe. We report long-term results from three clinical trials to evaluate gammaretroviral vector–engineered T cells for HIV. The vector encoded a chimeric antigen receptor (CAR) composed of CD4 linked to the CD3ζ signaling chain (CD4ζ). CAR T cells were detected in 98% of samples tested for at least 11 years after infusion at frequencies that exceeded average T cell levels after most vaccine approaches. The CD4ζ transgene retained expression and function. There was no evidence of vector-induced immortalization of cells; integration site distributions showed no evidence of persistent clonal expansion or enrichment for integration sites near genes implicated in growth control or transformation. The CD4ζ T cells had stable levels of engraftment, with decay half-lives that exceeded 16 years, in marked contrast to previous trials testing engineered T cells. These findings indicate that host immunosuppression before T cell transfer is not required to achieve long-term persistence of gene-modified T cells. Further, our results emphasize the safety of T cells modified by retroviral gene transfer in clinical application, as measured in >500 patient-years of follow-up. Thus, previous safety issues with integrating viral vectors are hematopoietic stem cell or transgene intrinsic, and not a general feature of retroviral vectors. Engineered T cells are a promising form of synthetic biology for long-term delivery of protein-based therapeutics. These results provide a framework to guide the therapy of a wide spectrum of human diseases.