Nature：药物过敏的根源

　　

生物通报道  由澳大利亚墨尔本大学和莫纳什大学领导的一个研究小组近日发现了人们在接受疾病药物治疗后发生致命性过敏反应的原因。这一研究发现可能导致开发出测定药物超敏反应的新诊断测试。相关论文发布在5月23日的《自然》（Nature）杂志上。

过敏反应是一类不正常的免疫反应。而药物过敏则是人类认识最早的一类过敏反应。欧洲中世纪时肆虐的烈性传染病如鼠疫、霍乱等曾导致大量人口的死亡，甚至毁灭城镇，令人谈虎色变。当时唯一有效的治疗方法就是用幸存者的恢复期血清进行注射。当大量的患者从这种治疗中获益时，却有一小部分人因注射这种血清而发生了严重的反应甚至导致死亡。这是人类首次观察到的过敏反应现象，对于这种现象的研究导致了一门新的学科——变态反应学的形成。

俗话说，是药三分毒。药物也具有两重性，既有治疗的有利方面，又有不利的毒性反应方面。在药物治疗的初期，所用药物大多是天然物质，中毒经常发生。随着制药行业的发展，高效而低毒性的合成药物逐渐取代了天然药物，从而提高了治疗效果。但是许多合成药物具有较强的殖民星，导致药物过敏的发生率增加。药物过敏已成为当今医学治疗中一个突出的问题。

在这篇文章中，研究人员揭示一些药物不经意地靶向了机体免疫系统改变了其感知自身组织的方式，从而将自身组织视作了外源物。于是免疫系统就会对这些具有“外源特性”的组织发动攻击。而研究结果表明个体精确的组织类型生物学机制决定了他们是否会发生药物过敏。

该研究的领导者、墨尔本大学微生物学和免疫学系教授James McCluskey表示这是一个重大的发现揭示了一组药物过敏反应的分子基础。

McCluskey说：“许多的药物过敏都有可能通过这一发现来得到解释。有一些药物可以引起危及生命的皮疹和其他症状，例如发热、腹泻、肌肉酸痛和疼痛。一个简单的血液测试或许就可以帮助预测在治疗广泛疾病，如艾滋病、癫痫、痛风和感染等过程中的不良反应。

该研究工作主要是由墨尔本大学微生物和免疫学系博士生Patricia Illing完成，她利用细胞免疫学结合质谱法以及澳大利亚同步加速器（Australian Synchrotron）结构生物学确定了在人类样本中免疫系统识别机体自身组织机制的变化。

研究人员表示接下来将继续在与个体组织类型相关的其他药物过敏反应中证实这一机制，并建立一套新的方法在患者接受药物治疗前对其进行检测以避免药物反应。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Immune self-reactivity triggered by drug-modified HLA-peptide repertoire

Human leukocyte antigens (HLAs) are highly polymorphic proteins that initiate immunity by presenting pathogen-derived peptides to T cells1. HLA polymorphisms mostly map to the antigen-binding cleft, thereby diversifying the repertoire of self-derived and pathogen-derived peptide antigens selected by different HLA allotypes2. A growing number of immunologically based drug reactions, including abacavir hypersensitivity syndrome (AHS) and carbamazepine-induced Stevens–Johnson syndrome (SJS), are associated with specific HLA alleles3, 4, 5, 6, 7. However, little is known about the underlying mechanisms of these associations, including AHS, a prototypical HLA-associated drug reaction occurring exclusively in individuals with the common histocompatibility allele HLA-B*57:01, and with a relative risk of more than 1,000 (refs 6, 7). We show that unmodified abacavir binds non-covalently to HLA-B*57:01, lying across the bottom of the antigen-binding cleft and reaching into the F-pocket, where a carboxy-terminal tryptophan typically anchors peptides bound to HLA-B*57:01. Abacavir binds with exquisite specificity to HLA-B*57:01, changing the shape and chemistry of the antigen-binding cleft, thereby altering the repertoire of endogenous peptides that can bind HLA-B*57:01. In this way, abacavir guides the selection of new endogenous peptides, inducing a marked alteration in ‘immunological self’. The resultant peptide-centric ‘altered self’ activates abacavir-specific T-cells, thereby driving polyclonal CD8 T-cell activation and a systemic reaction manifesting as AHS. We also show that carbamazepine, a widely used anti-epileptic drug associated with hypersensitivity reactions in HLA-B*15:02 individuals, binds to this allotype, producing alterations in the repertoire of presented self peptides. Our findings simultaneously highlight the importance of HLA polymorphism in the evolution of pharmacogenomics and provide a general mechanism for some of the growing number of HLA-linked hypersensitivities that involve small-molecule drugs.