Cell重要发现：让癌症干细胞正常

来自加拿大麦克马斯特大学等处的研究人员发表文章，发现一种药物：硫利达嗪（Thioridazine）能成功消灭人体癌症干细胞，从而避免了传统癌症治疗方法引起的毒副作用。这一重要的成果公布在5月24日的Cell杂志上。

　　

生物通报道：来自加拿大麦克马斯特大学等处的研究人员发表文章“Identification of Drugs Including a Dopamine Receptor Antagonist that Selectively Target Cancer Stem Cells”，发现一种药物：硫利达嗪（Thioridazine）能成功消灭人体癌症干细胞，从而避免了传统癌症治疗方法引起的毒副作用。这一重要的成果公布在5月24日的Cell杂志上。

领导这一研究的是加拿大麦克马斯特大学干细胞与癌症研究院科学主任Mick Bhatia教授，他表示，“这项研究发现不同寻常之处在于，这种已有药物实际杀死癌症干细胞的方式——将这些癌症干细胞变成正常非癌变细胞”。Bhatia教授一直致力于癌症干细胞的研究，他曾第一次论证了人类正常干细胞和癌症干细胞的区别。

15年以来，科学家们都认为干细胞是许多癌症的源头。1997年加拿大的科学家第一次在某种白血病中识别出了癌症干细胞，自此癌症干细胞便陆续在血癌，乳腺癌，脑癌，肺癌，胃肠道癌症，前列腺癌以及卵巢癌中被发现。

与正常干细胞不同，癌症干细胞不会分化成稳定的，非分裂细胞类型，之前Bhatia教授曾利用一种筛选平台，按照其表达的基因和起反应的药物来定义这两者之间的差别，从而能够开发能更好地对付癌细胞而不损害健康细胞的疗法和药物。

而最新这项研究中，Bhatia教授和他的同事通过药物研发模型，筛选了上百种化合物，从中鉴别出来将近20种潜在的癌症干细胞特异性药物，其中一种可能最有潜力的药物就是这种称为硫利达嗪的化合物。

硫利达嗪（Thioridazine）实际上是一种治疗精神疾病的药物，可以通过靶向大脑中的多巴胺受体，来治疗精神躯体障碍所致焦虑和紧张状态。这种药物其实并不能杀死癌症干细胞，但是却能促进癌症干细胞分化，从而消耗干细胞的自我更新能力。

研究人员发现，硫利达嗪能由此消灭白血病干细胞，并且不会影响正常血液干细胞，将白血病患者体内的癌症干细胞蛋白与正常血细胞中的蛋白进行比较，能帮助解释这种特异性。血癌细胞与正常血液干细胞不同，前者表面能表达一种多巴胺受体，而多巴胺受体也能在某些乳腺癌细胞中表达。

“这进行了一些解释”，Bhatia教授说，而且这也说明多巴胺受体也许能作为一种罕见肿瘤驱动细胞的生物标记物。

利用这些发现，Bhatia教授研究组目前正计划进行硫利达嗪这种FDA批准药物的临床实验，结合标准的成人急性髓细胞白血病抗癌药物，以及这种药物进行治疗。

“我们很高兴看到能将这种药物引入临床”，Bhatia教授说，“我们也希望这一平台能成为其它癌症干细胞药物筛选的流水线。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Identification of Drugs Including a Dopamine Receptor Antagonist that Selectively Target Cancer Stem Cells

Selective targeting of cancer stem cells (CSCs) offers promise for a new generation of therapeutics. However, assays for both human CSCs and normal stem cells that are amenable to robust biological screens are limited. Using a discovery platform that reveals differences between neoplastic and normal human pluripotent stem cells (hPSC), we identify small molecules from libraries of known compounds that induce differentiation to overcome neoplastic self-renewal. Surprisingly, thioridazine, an antipsychotic drug, selectively targets the neoplastic cells, and impairs human somatic CSCs capable of in vivo leukemic disease initiation while having no effect on normal blood SCs. The drug antagonizes dopamine receptors that are expressed on CSCs and on breast cancer cells as well. These results suggest that dopamine receptors may serve as a biomarker for diverse malignancies, demonstrate the utility of using neoplastic hPSCs for identifying CSC-targeting drugs, and provide support for the use of differentiation as a therapeutic strategy.