PNAS：揭示融合基因在癌症中的作用

研究人员在前列腺癌细胞中发现，染色体重排引起DNA 3D结构改变，并以这种方式控制上千种基因。研究首次阐述了上述染色体突变引发早期前列腺癌的机制，并提出在多种肿瘤中普遍存在的染色体异位模式与癌症的形成和发展有关。该项研究发表在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。

　　

生物通报道：半数前列腺癌细胞存在染色体重排现象，“融合”产生新基因并生成独特蛋白。然而，人们还不知道该变化是如何促使癌症发展的。Weill Cornell医学院的研究人员发现，在这些癌细胞中，包装成染色质小球的DNA 3D结构被改变，并以这种方式给上千种基因安上了开关，引起细胞细胞异常。研究人员也发现染色体异位模式，使基因组更加不稳定。

这项研究首次阐述了上述染色体突变引发早期前列腺癌的机制，并提出在多种肿瘤中普遍存在的染色体异位模式与癌症的形成和发展有关。该项研究发表在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。

“融合癌基因过表达时，上述现象在多种类型的癌症中都存在，”该研究的资深作者，Weill Cornell医学院的病理学和实验医学教授Mark A. Rubin说。

Rubin教授补充道，如果这样的一个癌蛋白能控制上千条基因的开关，就可以采取一种治疗手段将这个开关关闭。“如果我们了解其中的机制，我们就能借用该机制同时靶标许多基因。这在癌症治疗中会起到很大作用，”他说。

该研究也增加了人们对染色质重塑调节癌症相关基因的认识，该文章领衔作者Weill Cornell医学院病理学和实验医学副教授David S. Rickman说。基因组DNA和相关蛋白都被包装入细胞核内的染色质中，当基因要表达时，染色质打开一点，允许其转录。近来研究证据显示，染色质的3D拓扑结构是非随机的，而将基因包裹为结构性活性中心和区域的这种组织形式会影响它们的转录。

这项研究显示，前列腺癌融合基因ETS产生的ERG蛋白与基因组特殊位点结合，会极大改变基因组3D结构，产生新的活性中心和区域，Dr. Rickman说。这不仅使得前列腺癌相关基因协同表达，同时还引发其他的染色体异位。

Dr. Rubin认为该研究显示了遗传学调节的复杂性，而且该过程异常可能引发癌症。“我们曾经认为与基因表达相关的一切都是线性的，如启动子影响其临近基因，”他说。“现在我们开始了解到紧密捆绑的DNA 3D构象也同样重要，DNA的打开和改变能有效影响不相邻的一系列基因。”

这项研究是由许多科学家共同合作完成的。研究人员使用了多种技术来研究ERG癌蛋白的功能。他们使用Hi-C技术检测整个基因组内的染色质相互作用。“染色质互作很复杂，这很容易理解，”研究人员说。“人类基因组中约有25,000个已知基因，就存在约25,000 x 25,000种基因间相互作用，即六亿二千五百万种，而这还只是表面上的。”为了处理这样大量的数据，研究人员开发了新统计学方法来研究染色质互作以及ERG过表达时发生的变化。

随后，为了理解这些染色质互作发生改变的原因，即ERG如何产生新的互作或消除已存在的染色质互作，他们进行了更多的实验。研究人员使用ChIP-seq染色质免疫共沉淀测序，来检测ERG在基因组的结合位点，然后使通过RNA-seq测序确定ERG存在时被表达或关闭的基因。

要确定ERG过表达时基因组的哪些基因和结构域互作模式改变最大，就需要进行进一步的分析。最终，研究人员得到了惊人的发现，ERG大多结合在染色质互作模式改变最大的基因附近，说明ERG通过与这些区域结合直接调节染色质互作。

研究人员随后发现，这些表达量增加或被关闭、参与染色质互作的基因与细胞侵袭相关，而细胞侵袭是侵袭性前列腺癌的主要特征。他们认为ERG通过染色质重排改变染色质互作，促使关键恶性基因表达，从而引发前列腺癌症状。

研究表明ERG还会推动新的染色体异位形成，这表明ERG在癌症中扮演着非转录性的新角色。研究人员认为，其产物能结合DNA的类似ERG的基因，也有可能通过染色质重排改变染色质互作，从而引起新遗传学改变。

由于在其他癌症中，许多遗传学损害都与引起基因组改变的转录因子表达异常有关，这项研究所体现的价值大大超出了前列腺癌领域。研究人员目前致力于揭示这些构象改变的机制，这将有助于人们对癌症了解并研发治疗癌症的新方法。

（生物通编辑：叶予）

 

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Oncogene-mediated alterations in chromatin conformation

Emerging evidence suggests that chromatin adopts a nonrandom 3D topology and that the organization of genes into structural hubs and domains affects their transcriptional status. How chromatin conformation changes in diseases such as cancer is poorly understood. Moreover, how oncogenic transcription factors, which bind to thousands of sites across the genome, influence gene regulation by globally altering the topology of chromatin requires further investigation. To address these questions, we performed unbiased high-resolution mapping of intra- and interchromosome interactions upon overexpression of ERG, an oncogenic transcription factor frequently overexpressed in prostate cancer as a result of a gene fusion. By integrating data from genome-wide chromosome conformation capture (Hi-C), ERG binding, and gene expression, we demonstrate that oncogenic transcription factor overexpression is associated with global, reproducible, and functionally coherent changes in chromatin organization. The results presented here have broader implications, as genomic alterations in other cancer types frequently give rise to aberrant transcription factor expression, e.g., EWS-FLI1, c-Myc, n-Myc, and PML-RARα.